糖尿病与良性前列腺增生的相关性研究

2013-09-06孟宪琴屈晓冰杜万红

中国全科医学 2013年30期

孟宪琴，刘伟，屈晓冰，杜万红，刘颖

早有学者发现接受前列腺摘除术的患者中糖尿病发病率较高，也有研究证实糖尿病患者可继发下尿路症状 (LUTS)，往往与老年良性前列腺增生 (BPH)患者的排尿症状难以区别［1］。糖尿病除了可加重LUTS外，是否对前列腺的增长也起到一定作用?对此，本研究对老年BPH患者进行调查研究，以证实糖代谢对BPH的影响。

1 对象与方法

1.1 入选及排除标准入选标准:入选患者均符合2009年中华医学会泌尿外科学分会《良性前列腺增生诊疗指南》诊断标准:(1)血清前列腺特异性抗原 (PSA)＜4.00 ng/ml，直肠指诊未发现异常结节，经腹或直肠前列腺B超未提示异常回声，PSA≥4.00 ng/ml的患者已进行前列腺活检并排除前列腺癌者;(2)经腹或直肠B超前列腺体积 (PV) ＞30 ml，伴或不伴有国际前列腺症状评分表 (IPSS)评分＞7分。排除标准:(1)有前列腺癌、有前列腺膀胱梗阻 (BPO)侵袭性治疗失败病史、病史或体检提示有神经系统疾病如卒中、帕金森病和神经源性膀胱、各种原因引起的尿道狭窄如淋病;(2)急性或慢性感染、严重肝肾功能不全、严重心功能不全、急性冠脉综合征、糖尿病酮症、急性脑血管意外;(3)正在使用胰岛素控制血糖者。

1.2 调查对象选择2008年2月在中南大学湘雅二医院和2009年3月在中国人民解放军第163医院老年病科门诊就诊的、年龄≥60岁、符合入选及排除标准并愿意接受进一步调查的患者为调查对象。糖尿病诊断标准符合2009年美国糖尿病协会 (ADA)修订的标准:(1)有糖尿病症状，并且餐后任意时刻血糖≥11.1 mmol/L;(2)空腹血糖 (FBG)≥7.0 mmol/L;(3)口服葡萄糖耐量试验2 h血糖 (2 hOGTT)≥11.1 mmol/L。

1.3 方法

1.3.1 调查方法对老年BPH患者进行问卷调查，应用BPH与糖尿病相关性研究调查表和IPSS。调查表的设计参考了大量相关文献资料，听取了流行病与统计学、泌尿外科和老年病科专家意见。调查人员为科室高年资临床医生和专职调查员。询问并记录所有研究对象的年龄、详细病史、长期服药情况、LUTS出现时间。在禁食10 h后，清晨空腹安静状态下抽取肘静脉血检测血清三酰甘油 (TG)、总胆固醇 (TC)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL－C)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL－C)、载脂蛋白A1、脂蛋白 (a)、游离脂肪酸、血常规、空腹胰岛素 (FINS)、糖化血红蛋白 (HbA1c)、FBG、肝功能、肾功能、PSA，测定餐后2 h血糖 (2 hPBG)，计算胰岛素抵抗指数 (HOMA－IR=FINS×FBG/22.5)。待患者平卧休息15 min后，用标准汞柱血压计测量右上肢收缩压 (SBP)和舒张压(DBP)。所有患者接受直肠指诊，尿常规检查，经腹或直肠超声检查测定前列腺的左右、前后、上下径 (cm)，前列腺体积(PV)=0.52×左右径×上下径×前后径 (ml)，采用IPSS评估LUTS及出现时间。

1.3.2 分组方法 (1)根据BPH与糖尿病诊断标准将入选患者分为:单纯BPH组 (53例)、BPH合并糖尿病组 (64例)。(2)根据2009年ADA指南FBG≥7.0 mmol/L为异常，将入选患者分为:FBG正常组 (69例)、FBG升高组 (48例)。(3)根据2009年ADA指南2 hPBG≥11.1 mmol/L为异常，将入选患者分为:2 hPBG正常组 (85例)、2 hPBG升高组 (32例)。(4)按照2009年ADA指南HbA1c＜7%为理想控制水平，将入选患者分为:HbA1c正常组 (74例)、HbA1c异常组 (43例)。(5)按照WHO将FINS＞15 mU/L定为高胰岛素血症 (HINS)，将入选患者分为:正常FINS组 (97例)、HINS组 (20例)。(6)按照HOMA－IR＞2.8为胰岛素抵抗，将被调查者分为胰岛素敏感组 (74例)、胰岛素抵抗组 (37例)。(7)以前列腺症状治疗药物 (MTOPS)［2］研究的进展性评价指标为标准 (年龄≥62岁，PSA≥1.60 ng/ml，PV≥31 ml为高进展性组)，将患者分为低进展性组 (57例)与高进展性组 (60例)。

1.4 统计学方法采用SPSS 15.0统计软件进行统计学分析，进行正态性检验、方差齐性检验，计量资料用 ((±s)表示，不符合正态分布的指标 (PSA、IPSS)经自然对数转换达近似正态分布后进行数据分析 (为使结果简明仍以变换前数据表示)。两组间均数比较采用独立样本t检验，方差不齐者采用t'检验。危险性因素评估采用Logistic逐步回归分析方法。检验水准α=0.05(双侧)。

2 结果

2.1 一般资料情况调查期间有131例就诊的老年BPH患者愿意接受进一步调查，6例曾行前列腺、膀胱手术，5例正在使用胰岛素控制血糖，3例患有帕金森病。经病史询问、体查和相关临床检查、IPSS评分，共计117例对象入选。患者年龄62～88岁，平均 (77.7±5.6)岁。

2.2 单纯BPH组与BPH合并糖尿病组前列腺增生的关系与单纯BPH组相比，BPH合并糖尿病组的PV和PSA值均升高，且差异有统计学意义 (P＜0.05)。而IPSS评分和病程比较，差异无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

表1 单纯BPH组与BPH合并糖尿病组的前列腺增生指标比较((±s)Table1 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the pure BPH group and BPH with diabetes group

注:PV=前列腺体积，PSA=前列腺特异性抗原，IPSS=国际前列腺症状评分表

组别例数 PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)单纯BPH组 53 41.18±17.88 1.94±1.26 8.94±6.58 13.03±6.27 BPH合并糖尿病组 64 51.52±20.37 3.23±2.05 12.53±8.31 15.72±8.65 t 值－2.889 －2.536 －2.605 －1.748 P值0.002 0.006 0.108 0.064

2.3 FBG、2 hPBG、HbA1c等水平与前列腺增生的关系 FBG升高组患者的PV和PSA值较正常组高，差异有统计学意义(P＜0.05);而IPSS评分、病程两项比较，差异无统计学意义 (P＞0.05，见表2)。2 hPBG异常组的前列腺增生指标与正常组比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表3)。HbA1c正常组的PV较异常组低，差异有统计学意义 (P＜0.05);其余前列腺增生指标比较，差异无统计学意义 (P＞0.05，见表4)。HINS组较FINS正常组的PV值高、病程长，差异有统计学意义 (P＜0.05);PSA、IPSS评分比较，差异无统计学意义 (P＞0.05，见表5)。胰岛素抵抗组较敏感组的PV值高、病程长，差异有统计学意义 (P＜0.05);PSA、IPSS评分比较，差异无统计学意义 (P＞0.05，见表6)。

2.4 BPH进展的危险因素分析以BPH进展为因变量，以FBG、2 hPBG、HbA1c、FINS、HOMA－IR为自变量，进行Logistic逐步回归分析，赋值情况见表7，结果显示，FBG、FINS进入回归方程，Logistic回归方程为:logit P=－2.974+0.993X1+1.279X4。

表2 FBG正常组与升高组的前列腺增生指标比较 ((±s)Table2 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the FBG normal group and elevated group

组别例数 PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)FBG正常组 69 41.84±14.96 2.06±1.78 9.90±6.82 13.52±7.05 FBG升高组 48 54.01±23.73 3.29±2.96 12.35±8.80 16.21±8.44 t －3.144 －2.803 －1.623 －1.869 P值值0.002 0.006 0.108 0.064

表3 2 hPBG正常组与异常组的前列腺增生相关指标比较 ((±s)Table3 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between 2 hPBG normal group and abnormal group

组别例数 PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)2 hPBG正常组 85 45.99±20.79 2.32±1.77 11.45±7.69 14.31±7.62 2 hPBG异常组 32 49.06±17.37 2.75±2.08 9.47±7.87 15.47±8.08 t 值－0.741 －1.112 1.232 －0.724 P值0.460 0.286 0.220 0.471

表4 HbA1c正常组与异常组的前列腺增生相关指标比较 ((±s)Table4 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the HbA1c normal group and abnormal group

组别例数 PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)HbA1c正常组 74 43.61±14.46 2.09±1.62 10.19±7.75 15.23±7.96 HbA1c异常组 43 52.39±26.05 2.48±1.85 12.14±7.70 13.58±7.28 t 值－2.038 －1.185 －1.315 1.113 P值0.046 0.238 0.191 0.268

表5 FINS正常组与HINS组的前列腺增生相关指标比较 ((±s)Table5 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the FINS normal group and HINS group

组别 PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)FINS正常组 97 44.84±17.66 2.23±1.78 10.49±7.35 13.93±7.74 HINS组 20 56.46±26.88 2.27±1.56 12.90±9.42 18.00±6.91 t 值－2.420 －0.088 －1.076 －2.180 P值0.017 0.930 0.293 0.031

表6 胰岛素敏感组与胰岛素抵抗组的前列腺增生相关指标比较((±s)Table6 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between insulin sensitivity and insulin resistance group

组别例数 PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)胰岛素敏感组 74 42.26±14.15 2.24±1.70 9.88±7.08 13.49±7.59胰岛素抵抗组 37 54.17±25.38 2.46±1.77 12.67±8.60 16.58±7.65 t 值－2.960 －0.371 －1.901 －2.119 P值0.004 0.569 0.060 0.036

表7 BPH进展的相关因素赋值Table7 The assignment of related factors of BPH development

3 讨论

有学者提出FBG升高、2型糖尿病的男性患者PV增大的风险分别是正常人群的 3.2 倍［3－4］。Gupta等［5］的研究发现 PV增长较快的BPH患者具有较高的2型糖尿病发病率、FINS水平。Parsons等［3］研究了422例 BPH患者，发现 FBG＞6.1 mmol/L比≤6.1 mmol/L患者前列腺明显增大 (OR=2.98)，PV和FBG水平呈正相关，FBG水平越高，PV越大。本研究也证实，与未合并糖尿病和正常FBG水平的BPH患者比较，合并糖尿病和FBG升高者PV明显增大，PSA值明显升高，说明FBG升高、糖尿病与PV增长明显相关。最近有研究观察了212例非糖尿病、睾酮水平正常且经历尿道前列腺切除术(TURP)的BPH患者，经多因素线性回归分析，在众多的因素中前列腺大小与升高的FBG和PSA水平相关性最强，说明在非糖尿病、睾酮水平正常的BPH患者中，FBG水平是前列腺增生的独立危险因素［6］。

餐后高血糖状态目前认为与许多病理生理学状态有关，如凝血功能增强、蛋白激酶C活性增强、葡萄糖氧化增强、纤溶减弱、内皮功能障碍、斑块稳定性降低、HDL－C降解增加、胰岛素第一时相分泌减少，其与BPH的相关性研究国内外尚未见报道。此次调查中，2 hPBG控制不佳者有32例，未发现2 hPBG水平与BPH有关，但由于本次调查的病例数偏少，不足以揭示餐后血糖与BPH的关系，仍需进一步探讨。

FBG与2 hPBG均只能代表采血瞬间血糖控制情况，而HbA1c是血液中血红蛋白β链N端缬氨酸与葡萄糖进行的非酶缩合产物［7］，其代谢周期与红细胞寿命基本一致，能反映过去1～2个月的平均血糖水平。人体内HbA1c比例与血糖水平有关，HbA1c能使血液黏度升高，红细胞变形性减低，还可使血红蛋白与氧的亲和力增加，结合的氧不易释出供组织利用，使组织缺氧，因此，长期HbA1c升高可引起组织缺氧而发生血管并发症。本研究中HbA1c水平增高的患者PV明显增大，考虑与患者近期血糖控制不佳，血糖毒性对血管损害和HbA1c引起全身及局部前列腺组织缺氧，从而促使前列腺增生有关。

胰岛素是一种促生长因子，可促进细胞增殖，并可影响脂蛋白及载脂蛋白代谢。体外实验证明前列腺的生长需要胰岛素，在前列腺的上皮细胞发现了胰岛素受体，胰岛素可以通过信号转导机制直接介导前列腺细胞的促有丝分裂的作用，Vikram等［8］用高脂肪餐建立HINS大鼠模型，用链脲佐菌素(STZ)建立低胰岛素血症大鼠模型，用正常饮食组大鼠对照研究，发现HINS大鼠前列腺明显增大。用外源性胰岛素干预后，低胰岛素血症组大鼠前列腺净重明显增加，提示外源性胰岛素能促进前列腺增生。用胰岛素增敏剂吡格列酮 (PG)干预高脂肪餐造模的HINS组和正常饮食组4周后，HINS组大鼠前列腺质量明显下降，而正常饮食组大鼠前列腺质量组内无差异，提示HINS是BPH发展的危险因素。HINS时，其作用于血管内皮平滑肌细胞的促有丝分裂作用被认为是其导致动脉粥样硬化的机制之一，动脉硬化可引起前列腺组织供血血管损害，加重前列腺组织缺血，促进BPH发生、发展［9－11］。Ozden等［12］的研究显示前列腺总体积及移行带体积年增长率均与血清胰岛素水平呈正相关，提示HINS是BPH发病的全身性致病因素。本研究也显示，胰岛素抵抗的BPH患者在PV、病程方面与胰岛素敏感的BPH患者比较有明显上升趋势。同时，HINS患者较FINS正常者的PV更大、病程更长。

本研究以MTOPS研究的进展性评价指标为标准将患者分为低进展风险组与高进展风险组，试用Logistic逐步回归分析方法筛选BPH进展性危险因素，结果也显示FBG、FINS为BPH患者病情进展的危险因素，与以往研究相一致［13］。

综上所述，合并糖尿病可加重BPH患者的前列腺增生，促使其体积增大、病程延长，应对其进展性的危险因素——FBS和FINS加以注意，以提高或改善BPH患者的生活质量。

1 吴文炎.良性前列腺增生症临床特征及药物治疗［J］.中国全科医学，2010，13(6):1847.

2 Mc Connell JD，Roehrborn CG，Bautista OM，et al.The long－term effectof doxazosin，finasteride，and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia［J］.N Engl J Med，2003，349(25):2387－2398.

3 Parsons JK，Carter HB，Partin AW，et al.Metabolic factors associated with benign prostatic hyperplasia［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91(7):2562－2568.

4 陈保春，史庆路，田龙江，等.980 nm半导体激光治疗合并糖尿病的前列腺增生症疗效分析［J］.疑难病杂志，2011，10(5):376.

5 Gupta A，Gupta S，Pavuk M，et al.Anthoropometric and metabolic factors and risk of benign prostatic hyperplasia:aprospective cohortstudy of Air Force eterans［J］.Urlogy，2006，68(6):1198 －1205.

6 Kim WT，Yun SJ，Choi YD，et al.Prostate size correlates with fasting blood glucose in non－diabetic benign prostatic hyperplasia patients with normal testosterone levels［J］.J Korean Med Sci，2011，26(9):1214－1218.

7 杨锦云，王保宁，孟延发.血红蛋白A1c的基本特性研究［J］.四川大学学报:自然科学版，2008，28(8):946－950.

8 Vikram A，Jena GB，Ramarao P.Increased cell proliferation and contractility of prostate in insulin resistantrats:linking hyperinsulinemia with benign prostate hyperplasia［J］.The Prostate，2010，70(1):79－89.

9 沈芳，屈晓冰.良性前列腺增生症与代谢综合征关系的研究进展［J］.中华老年医学杂志，2010，29(4):343－346.

10 徐明曦，达骏，王忠.社区老年男性对良性前列腺增生症知晓率的调查分析［J］.中国全科医学，2010，13(6):1837.

11 王军，杨斌，冯雁玲，等.代谢综合征与老年前列腺增生关系研究［J］.疑难病杂志，2012，11(10):791.

12 Ozden C，Ozdal OL，Urgancloglu G，et al.The cotrelation between metabolic syndrome and prostatic growth in patients with benign prostatic hyperplasia［J］.Eur Urol，2007，51(1):199 －206.

13 刘颖，屈晓冰，董莉妮，等.老年人良性前列腺增生症与胰岛素抵抗［J］.中华老年医学杂志，2010，29(11):896－898.