扎考必利对大鼠离体心脏心功能及心律的影响1）

李晓丽，吴博威

功能性胃肠病是消化系统的常见病，胃肠道动力障碍是其主要发病机制，促胃肠动力药的应用在临床上取得了良好的疗效。然而药物的副反应也不容忽视，尤其是对心肌的毒性作用。西沙必利（Cisapride）［1］这一曾经普遍应用的胃肠动力药正是由于导致严重的心律失常而退出临床，之后替加色罗也因类似原因而被停止使用。扎考比利［2］（Zacopride）与西沙必利同属苯甲酰胺衍生物，在临床上主要用于治疗因化疗引起的恶心和呕吐，它对心功能和心律方面与西沙必利相比有何异同值得探讨。为此，本实验应用心脏离体灌流装置研究比较了二者对大鼠心功能和心律的影响。

1 材料与方法

1.1 动物与试剂 Wistar大鼠，体重220g～300g，由山西医科大学实验动物中心提供。台氏液：NaCl1 4 0mmol／L，KCl 5.4mmol／L，NaH2PO40.33mmol／L，HEPES 5.0mmol／L，葡萄糖 10mmol／L，MgCl21.0mmol／L，CaCl21.8mmol／L，用NaOH调节pH至7.38。Cisapride、Zacopride购自TOCRIS。

1.2 方法 健康 Wistar大鼠，雌雄不拘，体重250g～300g。处死动物后，迅速开胸取出心脏，置于4℃饱和氧的含CaCl2 1.8mmol／L的台氏液中，修剪后通过主动脉悬挂于Langendorff灌流装置上，用100%氧气饱和的台氏液恒流8mL／min～10 mL／min逆行灌流。将一气囊经左心耳插入左室，气囊内充以0.1mL的蒸馏水，水囊与压力换能器连接。另将两根银丝分别连接于心尖部与右心房的心外膜下以同步记录心电图。平衡30min待各项指标稳定后观察扎考比利、西沙必利对大鼠离体心脏心功能的影响。

1.3 检测指标 心功能指标：包括左室收缩压（LVSP）、左室舒张压（LVDP）、左室收缩最大上升速率（＋dp／dtmax）、左室舒张最大下降速率（－dp／dtmax）以及心率和心律。

2 结 果

2.1 扎考比利对大鼠离体心脏心功能的影响 扎考比利在1 μmol／L～30μmol／L浓度范围内对大鼠心功能无明显影响。详见表1。

表1 扎考比利对大鼠离体心脏心功能的影响（±s）

表1 扎考比利对大鼠离体心脏心功能的影响（±s）

浓度 LVSP－LVDP kPa＋dp／dtmax kPa／s－dp／dtmax kPa／s L 8.37±2.31 223.2±46.2 138.7±32.3 3μmol／L 8.36±1.78 223.4±33.5 137.4±41.5 10μmol／L 8.18±2.04 226.5±51.1 132.4±37.8 30μmol／0μmol／L 8.21±2.42 224.8±60.0 134.4±53.3

2.2 扎考比利对大鼠心电图的影响 扎考比利在1μmol／L～30μmol／L浓度范围内对大鼠心率及心律均无明显影响。用药前后心率分别为148次／min和150次／min，30μmol／L扎考比利在3min内只出现室性早搏3个，未出现二联律。详见表2。

表2 扎考比利对大鼠心率及心律的影响

2.3 西沙必利对离体大鼠心功能的影响 西沙必利在1 μmol／L～3μmol／L时对大鼠心功能影响不大，10μmol／L时心功 能受到影响，LVSP－LVDP由（7.6 5±1.2 3）kPa下降至（7.18±1.33）kPa，＋dp／dtmax、－dp／dtmax也分别由（170.3±34.0）kPa／s和（107.4±42.5）kPa／s下降至（162.3±44.5）kPa／s和（96.7±51.0）kPa／s。与用药前相比差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

表3 西沙必利对离体大鼠心功能的影响（±s）

表3 西沙必利对离体大鼠心功能的影响（±s）

浓度 LVSP－LVDP kpa＋dp／dtmax kPa／s－dp／dtmax kPa／s L 7.65±1.23 170.3±34.0 107.4±42.5 1μmol／L 7.67±1.31 173.5±41.2 111.3±37.8 3μmol／L 7.66±1.28 174.2±38.6 109.6±32.5 10μmol／L 7.18±1.331） 162.3±44.51） 96.7±51.01）与0μmol／L比较，1）P＜0.05 0μmol／

2.4 西沙必利对大鼠心电图的影响 西沙必利对大鼠心律有明显影响，1μmol／L时出现室性早搏12个／3min，3μmol／L时出现明显的心律失常，主要表现为室性期前收缩和二联律，在3 min内分别出现53个和5个，10μmol／L西沙必利灌流5min后出现明显的心率减慢，心功能也受到影响，心律失常的发生更为显著，在3min内分别出现室性期前收缩和二联律99个和17个。详见表4。

表4 西沙必利对大鼠心电图的影响

3 讨 论

西沙必利是一种胃肠道动力药，通过选择性促进肠肌层神经丛节后乙酰胆碱释放，从而增强胃蠕动和排空，增强胃窦与十二指肠的消化活性，并能增加小肠、大肠的蠕动，缩短肠运动时间，具有良好的临床疗效。然而后因其引起心血管严重的并发症而被淘汰，原因是西沙必利可导致QT间期延长并引起严重的室性心律失常。

扎考比利是一种苯甲酰胺类，兼有5－HT3受体拮抗剂和5－HT4受体激动剂的特性，在临床上主要用于治疗因化疗引起的恶心、呕吐［3］，由于与促胃肠动力药西沙必利同属于苯甲酰胺类，它是否具有与西沙必利相似的心脏毒副反应尚不清楚，本实验观察比较了它们对心功能和心律的影响。

本实验结果显示，在1μmol／L～30μmol／L浓度范围内西沙必利对心功能和心律影响较大，而扎考比利在浓度高达30 μmol／L对心功能无影响，也不会引起心律失常。这表明在此浓度范围内，扎考比利与西沙必利相比，具有较好的安全性。已经发现西沙必利的致心律失常作用与其阻断延迟整流钾通道有关，本实验中扎考比利较少引起心律失常，其具体原因仍有待于进一步的研究。

［1］Di Diego JM，Belardinelli L，Antzelevitch C.Cisapride－induced transmural dispersion of repolarization and torsade de pointes in the canine left ventricular wedge preparation during epicardial stimulation［J］.Circulation，2003，108（8）：1027－1033.

［2］Yamakuni H，Nakayama H，Matsui S，et al.Inhibitory effect of zacopride on Cisplatin－induced delayed emesis in ferrets［J］.J Pharmacol Sci，2006，101（1）：99－102.

［3］Chong Y，Choo H.5－HT3antagonists under development［J］.Expert Opin Investig Drugs，2010，19（11）：1309－1319.