合成利奈唑胺的工艺改进＊

赵宇欣，陈国华，王 杰

(中国药科大学药物化学系，江苏 南京 210009)

利奈唑胺【1，商品名为 Zyzox［1，2］，化学名为(S)-N-{［3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基］甲基}乙酰胺】是美国辉瑞公司开发研制的第一个噁唑烷酮类抗菌药，2000年获FDA批准上市，用于治疗革兰阳性球菌引起的感染，临床上用于治疗万古霉素耐药的屎肠球菌引起的感染(包括并发的菌血症)、由金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌引起的院内获得性肺炎;复杂性和非复杂性皮肤或皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及并发的菌血症等。

关于1的合成报道较多，其中文献［3］对其合成路线进行了详细综述。本文综合相关文献［4～8］方法，设计了以3，4-二氟硝基苯(2)为原料，经与吗啉亲核取代反应制得3-氟-4-吗啉基硝基苯(3);3的硝基经氢化后与氯甲酸苄酯反应得N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(5);用(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐(6)经氨基Boc保护得(S)-N-叔丁氧羰基-2-羟基-3-氯丙胺(7);5与7经环合反应制得(S)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-5-(N-叔丁氧羰基氨甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(8);8用盐酸脱Boc得(S)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-5-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸盐(9);9经乙酰化反应合成了1(Scheme 1)，总收率62%，其结构经1H NMR，IR和MS确证。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

RY-1型熔点仪(温度未校正);Bruker AV-300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Nicolet Impact 410型红外光谱仪(KBr压片);Agilent 1100 ESI-MS型质谱仪。

所用试剂均为化学纯。

1.2 合成

(1)3的合成

在三颈瓶中加入丙酮15 mL，吗啉9.7 g(110 mmol)和无水碳酸钠5.8 g(55 mmol)，搅拌下滴加2 15.9 g(100 mmol)，滴毕，回流反应 3 h。冷至室温，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物用水(10 mL)打浆，过滤，滤饼于50℃真空干燥得黄色晶体 3 22.2 g，纯度 99%(HPLC，下同)，收率99%，m.p.112 ℃～113 ℃(111 ℃～112 ℃［4］);1H NMR δ:7.99(dd，J=9.0 Hz，2.7 Hz，1H，ArH)，7.88(dd，J=13.2 Hz，2.7 Hz，1H，ArH)，6.92(t，J=9.0 Hz，1H，ArH)，3.86(t，J=5.4 Hz，4H，a-H)，3.27(t，J=5.6 Hz，4H，b-H);ESI-MS m/z:227{［M+H］+}。

(2)4的合成

在三颈瓶中加入甲醇100 mL，3 11.3 g(50 mmol)，搅拌使其完全溶解;加入10%Pd-C 1 g，通入氢气，常压下于室温反应10 h。过滤，滤液减压蒸除溶剂得白色固体4 9.8 g，收率99%，纯度95%;1H NMR δ:6.78(t，J=9.0 Hz，1H，ArH)，6.41(d，J=2.4 Hz，1H，ArH)，6.38(d，1H，ArH)，3.84(t，J=5.4 Hz，4H，a-H)，3.59(s，2H，NH2)，2.97(t，J=5.7 Hz，4H，b-H);ESI-MS m/z:198{［M+H］+}。

(3)5的合成

在三颈瓶中加入丙酮180 mL，水 90 mL，4 9.8 g(50 mmol)和无水碳酸氢钠 8.4 g(100 mmol)，搅拌下于0℃滴加氯甲酸苄酯8.8 g(51 mmol)，滴毕，于室温反应2 h。倾入600 mL冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得类白色固体5 13.3 g，收率 92%，纯度 98%，m.p.123 ℃～124℃(122.5 ℃～ 123.7 ℃［4］);1H NMR δ:7.38(m，5H，ArH)，6.95(dd，J=8.7 Hz，2.4 Hz，1H，ArH)，6.92(t，J=8.7 Hz，1H，ArH)，6.60(s，1H，ArH)，5.19(s，2H，CH2Ph)，3.86(t，J=5.5 Hz，4H，a-H)，3.04(t，J=5.6 Hz，4H，b-H);ESI-MS m/z:331{［M+H］+}。

(4)7的合成

在三颈瓶中加入6 9.0 g(62 mmol)，二碳酸二叔丁酯14.7 g(67 mmol)，甲醇36 mL，搅拌下于30℃滴加饱和碳酸氢钠溶液21 mL，滴毕，反应1 h。倾入水(18 mL)中，用二氯甲烷(2×18 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(2×10 mL)洗涤，减压浓缩至干，加入甲苯27 mL，减压蒸出溶剂(约24 mL)，残余物加入正己烷40 mL，冰浴搅拌析晶，过滤，滤饼干燥得白色固体7 11.63 g，收率 90%，纯度 95%，m.p.50 ℃～52℃(48 ℃～52 ℃［7］);1H NMR δ:4.91(brs，1H，OH)，3.92(m，1H，h-H)，3.60～3.51(m，2H，g-H)，3.42(m，1H，i-H)，3.26(m，1H，i-H)，1.45(s，9H，CH3)。

(5)8的合成

在三颈瓶中依次加入5 8.76 g(26.5 mmol)，7 7.0 g(33.4 mmol)及 DMF 17 mL，搅拌均匀;冰水浴冷却下加入叔丁醇锂5.1 g的THF(23 mL)溶液，于室温反应44 h。加入饱和NH4Cl溶液50 mL，搅拌30 min。用二氯甲烷(3×33 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体，依次滴加乙酸乙酯50 mL，石油醚10 mL，冰浴搅拌析晶，过滤，滤饼干燥得类白色晶体8 9.4 g，收率90%，纯度99%，m.p.48 ℃～50 ℃(46 ℃～ 48 ℃［7］);1H NMR δ:7.42(dd，J=14.4 Hz，2.5 Hz，1H，ArH)，7.09(dd，J=8.8 Hz，1.5 Hz，1H，ArH)，6.92(t，J=9.2 Hz，1H，ArH)，5.08(s，1H，d-H)，4.73(s，1H，NH)，4.00(t，J=8.8 Hz，1H，c-H)，3.86(t，J=5.5 Hz，4H，a-H)，3.80(t，J=6.8 Hz，1H，c-H)，3.50(m，2H，e-H)，3.05(t，J=5.5 Hz，4H，b-H)，1.41(s，9H，CH3);ESI-MS m/z:396{［M+H］+}。

(6)9的合成

冰浴冷却下，在反应瓶三颈瓶中加入二氧六环60 mL和8 5.9 g(15 mmol)，搅拌使其完全溶解;通入干燥氯化氢气体，反应2 h。抽滤，滤饼干燥得类白色晶体9 5.2 g，收率95%，纯度98%，m.p.＞220 ℃(＞220 ℃［8］);1H NMR δ(DMSO-d6):8.30(s，3H，NH2，HCl)，7.50(d，J=15 Hz，1H，ArH)，7.18(d，J=8.7 Hz，1H，ArH)，7.09(t，J=9.3 Hz，1H，ArH)，4.93(m，1H，d-H)，4.16(t，J=9.0 Hz，1H，c-H)，3.84(t，J=7.5 Hz，1H，c-H)，3.74(t，J=3.9 Hz，4H，a-H)，3.25(d，J=6.6 Hz，2H，e-H)，2.98(t，J=4.5 Hz，4H，b-H);ESI-MS m/z:296{［M+H］+}。

(7)1的合成

在三颈瓶中依次加入9 3.7 g(10.0 mmol)，乙酸酐 1.23 g(12.0 mmol)和二氯甲烷 65 mL，搅拌下于室温滴加三乙胺2.22 g(22.0 mmol)，滴毕，反应4 h。加入47%碳酸钾溶液30 mL，分液，水相用二氯甲烷(2×15 mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(2×15 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物用无水乙醇重结晶得白色晶体 1 3.0 g，收率89%，纯度 99.2%，m.p.180 ℃～181 ℃(178 ℃～179 ℃［8］);1H NMR δ:7.43(dd，J=14.4 Hz，2.4 Hz，1H，ArH)，7.07(dd，J=8.8 Hz，2.0 Hz，1H，ArH)，6.91(t，J=8.8 Hz，1H，ArH)，5.94(t，J=5.4 Hz，1H，NH)，4.77(m，1H，d-H)，4.02(t，J=9.2 Hz，1H，c-H)，3.87(t，J=4.5 Hz，4H，a-H)，3.76(dd，J=9.2 Hz，6.8 Hz，1H，c-H)，3.69(m，2H，e-H)，3.05(t，J=4.5 Hz，4H，b-H)，2.02(s，3H，CH3);IR ν:3 338，1 741，1 662，1 546，1 517，1 425，1 400，1 381，1 274，1 228，1 198，1 117，1 082，1 051，937，923，904，870，825，756 cm-1;ESI-MS m/z:338{［M+H］+}。

2 结果与讨论

在3的合成中，文献［4］方法用三乙胺作缚酸剂，反应时间长，后处理需大量溶剂萃取与洗涤，操作过程繁琐。本文改用无水碳酸钠作缚酸剂，优化3，4-二氟硝基苯、吗啉和无水碳酸钠的最佳摩尔比为1 ∶1.1 ∶0.55，丙酮作溶剂，反应时间仅需 3 h，收率与文献［5］(98.4%)相当。

文献［5］方法将(S)-环氧氯丙烷用叠氮钠开环得到(S)-1-叠氮基-3-氯-2-丙醇，然后与5环合、还原乙酰化制备1。叠氮钠在使用及后处理过程中极易引起爆炸，存在一定安全隐患，不利于工业化生产，且该方法总收率仅为40%。文献［6］方法以6与乙酸酐反应制备(S)-N-［2-乙酰氧基-3-氯丙基］酰胺，再与5环合得到1，重复第一步操作发现，反应时间20 h以上，且达不到文献收率90%，后一步环合收率仅为70%。本文参考相关文献［7］以6 制备 7，后处理中，文献［7］方法采用昂贵的异辛烷析晶，且搅拌时间较长，本文改用正己烷析晶达到了同样结果。7在叔丁醇锂作用下与5环合得8，文献［7］方法需通过柱色谱分离，不适合工业化生产;本文用乙酸乙酯/正己烷重结晶，收率达90%。由8制备9，本文参考文献［9］方法，利用盐酸脱Boc保护，成盐酸盐得9，收率达95%，此步未见文献报道。改进后的工艺总收率约62%。

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