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无菌隔离器的优势及其发展趋势

2013-08-27孙石磊

机电信息 2013年20期
关键词:隔离器洁净室过氧化氢

马 伟 孙石磊

(1.香港乐嘉文洋行有限公司上海代表处,上海200025;2.上海天祥质量技术服务有限公司,上海200233)

0 引言

目前,在制药行业中,药品洁净生产的发展趋势可以总结为以下几个方面:

(1)越来越多的生物技术药品投入生产,而药物对环境的影响非常敏感,必须保证整个生产过程在无菌环境下完成;

(2)随着生产效率的提高,制药企业加大了对相关生产人员和环境保护问题的重视力度;

(3)制药企业对成本的控制要求和生产灵活性的要求日趋提高。由于这些原因,制药生产企业迫切地需要提升所采用的生产工艺水平和设备质量。

由于传统的洁净室无法将人员、生产环境分割开来,很容易导致一些活性产品受到污染,甚至导致活性的丧失。同时,传统的洁净室也无法保证生产人员在高毒性产品的生产过程中的安全,无法保证生产环境不被污染。另外,传统的洁净室还存在长期运行维护成本高、风险大、验证困难的问题。

在这种情况下,包括限制进出屏障系统技术(RABS)和无菌隔离器技术(Isolator)在内的隔离操作技术被引入了制药行业,且得到蓬勃发展,而隔离器操作技术替代传统的洁净室操作技术也成为制药行业发展的必然趋势。

1 隔离操作技术简介

隔离技术起源于手套箱技术,早期的隔离设备类似于常见的生物安全柜,但是由于配备了空气净化单元,并采用手套操作,更加提高了其安全性和实用性。随着生产水平的提高,世界各国更加重视产品质量、人员安全和环境保护,传统的洁净室技术越来越不能满足生产的需要,因此,隔离技术应运而生,并逐渐被应用于航天工业、电子工业、食品工业、医疗领域以及制药工业等众多的行业。

在过去的30年中,隔离技术在制药行业逐渐得到推广,使制药行业的生产技术有了巨大的变革。制药行业采用隔离器操作技术主要有2个目的:一是保护产品免遭来自环境的污染,包括操作人员的活动所带来的污染;二是保护操作人员,使其避免受到生产过程中有害物质和有毒物质的伤害。

最初隔离技术引入制药行业是从实验室的无菌测试开始,并逐渐推广到了大生产过程中。另外,隔离技术还用于最终产品质量控制的常规检测方面,如无菌测试等。实现隔离操作的设备主要有限制进出屏障系统(RABS)和无菌隔离器(Isolator),如图1所示。

图1 限制进出屏障系统RABS(左)和无菌隔离器Isolato(r右)

自20世纪80年代以来,隔离技术在世界范围内已经得到了广泛的应用,在发达国家的官方法规中都有对隔离技术的定义和要求。近年来,随着我国制药技术的发展,隔离技术在国内的制药企业开始得到推广,许多企业开始配备限制进出屏障系统或无菌隔离器设备。

另外,新版GMP对无菌药品的生产有了更严格的要求,并且在附录第1部分中,对隔离操作技术进行了单独的说明:

第14条:高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计,应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门,也可以是同灭菌设备相连的全密封系统。

物品进出隔离操作器时,应当特别注意防止物品受到污染。

隔离操作器所处环境取决于其设计及应用,无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。

第15条:隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素,如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。

第16条:隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测,包括经常进行必要的检漏试验。

从以上条款可以看出,药品生产中的隔离技术同样也得到了我国卫生部门的重视,而相应设备必然会在国内的制药行业中有所作为。

2 无菌隔离器相对于洁净室和限制进出屏障系统技术(RABS)的优势所在

2.1 限制进出屏障系统技术(RABS)简介

限制进出屏障系统技术是继洁净室技术后较早兴起的一种隔离技术应用设备,美国FDA对RABS的定义为“A physical partition that affords aseptic processing area(ISO5)protection by partially separating it from the surrounding area”,即通过一个物理的隔断将无菌工艺区(A级)与周围的环境部分隔离开,给无菌工艺区域提供保护。

与传统的洁净室相比,RABS系统将生产中的A级环境与B级环境采用物理屏障隔开,如玻璃门等,而人员通过手套进行操作,从而减少了不同洁净级别之间、操作人员与A级环境之间的交叉污染,对产品、人员和环境都起到了一定的保护作用。

根据高效过滤器的配备方法不同,RABS可以分为被动式RABS和主动式RABS,主要区别在于被动式RABS与环境的洁净室共用高效过滤器,而主动式RABS配备有独立的高效过滤器,如图2所示。

图2 被动式RABS(左)和主动式RABS(右)

根据气流的运行方式不同,RABS又可以分为开放式RABS和封闭式RABS,主要区别在于,开放式RABS直接将风排入周围的洁净室中,封闭式RABS配备自循环通路,气流在封闭式RABS内循环,不会排放到洁净室内,如图3所示。

图3 开放式RABS(左)和封闭式RABS(右)

2.2 无菌隔离器(Isolator)简介

无菌隔离是在RABS之后出现的一种更为先进的隔离设备,FDA对无菌隔离器的定义为“A decontaminated unit,supplied w ith Class 100(ISO5)or higher air quality,that provides uncomprom ised,continuous isolation of its interior from the external environment(e.g.Surrounding cleaning room air and personnel)”,即一个使用百级(A级)或更高洁净等级的清洁空气,无妥协的、连续的将内部和外部环境隔开(如周围的洁净室空气和人员)的隔绝污染的装置。无菌隔离器采用完全密闭的系统将生产空间与周围环境完全隔离,并配备相应的空气处理单元(包含高效过滤器)以及过氧化氢灭菌装置,可以自动完成隔离器中的环境灭菌、空气净化处理等工作,具有最高的安全性,如图4所示。

图4 无菌隔离器(Isolator)示意图

2.3 无菌隔离器与传统洁净室、限制进出屏障系统技术(RABS)的对比

2.3.1 无菌隔离器与传统洁净室、RABS安全性方面的对比

传统的洁净室由于A级和B级区域没有被分隔开,而操作人员直接在洁净室中工作,导致了A级和B级的生产环境非常容易产生交叉污染。另外,人员的操作也会导致固体颗粒的产生和洁净室层流的破坏。其中,人员、环境极易与高活性、高毒性的药品接触,不利于保护人员的安全。洁净室内的微生物和粒子水平也只能控制在10-3的水平。

对于开放式RABS来说,洁净室中的A级和B级被物理屏障隔开,操作人员采用手套操作,大大减少了洁净室环境交叉污染的可能性,在保证产品质量和保护人员的安全方面都有非常好的效果。但是,由于开放式RABS与洁净室共用空调系统,虽然微生物和粒子污染的控制能力增强,但还是存在交叉污染的可能性。

虽然封闭式RABS系统配备了独立的空气净化单元,且RABS内部的空气循环使用,将人员、环境与产品几乎完全隔离开来,安全性大大提高,并已经可以用于一些易变质、高活性和高毒性的药品的生产。然而,封闭式RABS仍然不能达到100%的生产环境与外部环境的隔离标准,因此还是需要外部洁净度为B级的洁净室环境作为背景。

与洁净室和RABS不同的是,无菌隔离器能够将生产环境与外部的人员和环境完全隔离开来,它不只配备单独的高效过滤器,还配备有独立空气处理单元,这就相当于一个独立的洁净室环境。另外,由于无菌隔离器配有过氧化氢灭菌系统,可以独立对其箱体内表面和设备表面进行灭菌,可以将微生物和粒子水平控制在10-6甚至更低的水平。因此,无菌隔离器可以完全脱离B级背景的限制,安置于C级背景,甚至是D级背景之下,这也大大简化了无菌制剂生产的操作复杂性。图5为无菌隔离器与传统洁净室、RABS安全性方面的对比。

图5 无菌隔离器与传统洁净室、RABS安全性方面的对比

2.3.2 无菌隔离器与传统洁净室、RABS安装运行成本的对比

2.3.2.1 固定资产投资成本

图6为普通洁净室、RABS、无菌隔离器的固定投资成本对比示意图。

通过对建筑费用、基础设施建设以及设备本身投资的比较分析可见:(1)建筑费用投资方面,由于RABS与传统洁净室相同,需要B级环境为背景,因此该方面投资没有太大的变化。而对于无菌隔离器来说,由于B级背景不再是必需条件,传统洁净室中的B级背景部分可以取消,从而降低了建筑费用成本。同样,由于B级环境的取消,无菌隔离器在基础设施建设方面的要求(例如空调系统)也低于洁净室和RABS,因此成本较低;(2)对于设备本身的投资来说,洁净室中增加RABS必然导致设备成本的增加,而无菌隔离器由于加装了过氧化氢处理系统和独立的空气处理单元,因此成本最高。

图6 普通洁净室、RABS、无菌隔离器的固定投资成本对比

通过以上分析可以看出,洁净室增加RABS只是在安全性方面对生产提供了更好的保护,但是由于设备投入增加,投资成本会高于传统洁净室;而无菌隔离器虽然设备本身投资较高,但因为降低了建筑费用和基础设施建设费用,反而固定资产投资成本最低。

2.3.2.2 运行成本

图7为普通洁净室、RABS、无菌隔离器的运行成本对比示意图。

图7 普通洁净室、RABS、无菌隔离器的运行成本对比

与洁净室相同,RABS的使用没有改变任何洁净级别,因此使用RABS的能源消耗(主要为空调系统,包括空气处理、温度和湿度的控制)、洁净服的使用成本相同,而RABS的引入又带来更多的监测项目,例如RABS手套的检查、空调系统的检测等,因此RABS的运行成本会略高于洁净室。而对于无菌隔离器来说,因为不存在B级环境,因此可以大大减少生产车间能源的消耗,并且可以使用简化的洁净服。另外,在监测成本方面,可以节约以前用于监测B级环境所需要使用的大量设备以及人工。因此,无菌隔离器无疑是三者中运行成本最低、最经济的选择。

2.3.2.3 占地面积

由于制药行业对人、物流要求的特殊性,导致药品生产车间的层数不能过多,这就意味着如果需要建设新的生产线,就必须重新建设车间,占用大量的土地,这无疑需要巨大的投资。

而无菌隔离器可以完全隔离生产环境和周围环境,其可置于D级环境之中的优势可以帮助制药企业节约高达50%的生产线占地面积。如图8所示,采用无菌隔离器可以在相同面积的生产车间中放置2条甚至更多条的生产线。

图8 传统洁净室/RABS生产线的布局(上)和无菌隔离器布局(下)

3 无菌隔离器的发展趋势

根据实际的生产需要,未来制药用无菌隔离器技术主要会向2方面发展:一是致力于不断地提高生产能力;二是进一步提高产品的质量和操作人员、环境的安全性。

3.1 更快的传送速度以及更低的处理时间

对于一些特殊的产品,尤其是毒性高、活性高,而稳定性差的药物来说,从环境到隔离器需要无菌隔离罩提供更简洁快速的传送,并尽量降低药物在设备中的处理时间。另外,随着药品生产设备生产速度的提高,所配套的无菌隔离器也需要与其相适应,以达到良好的配合效果。

目前,新型的隔离器采用高浓度的过氧化氢溶液喷雾直接进入无菌隔离器传递窗中,与以往加热雾化过氧化氢的方法相比,该方法更加直接快速,整个过程可以在10~15 m in内完成,大大提升了产品的传送速度。对于大批量的物料传输来说,新型的电子束(E-beam)灭菌隧道与无菌隔离器配合使用,可以完成超高速的产品生产,如可以达到10 000~20 000支/h预填充注射器的生产速度。

无菌隔离器空气处理系统性能的改善也为隔离器灭菌速度的提高提供了保证,早期的隔离器空气处理系统与洁净室类似,速度较慢。随着隔离器技术的发展,用于隔离器的空调系统配备了更加快速的进出风单元和单独的温湿度调节装置,这些技术都为提高隔离器的处理速度提供了保证。

此外,新型的隔离器配备了专用的一次性有害物质过滤器,将传统的空气处理高效过滤器与有害物质处理过滤器分开,有害物质处理过滤器采用特殊的密闭设计,一次性使用,单独更换,更加提高了无菌隔离器的安全性。

3.2 无菌隔离器中残留过氧化氢的控制

在无菌隔离技术中的一个重要问题就是,如何减少隔离器中残留过氧化氢对产品稳定性的影响。常规情况下,通常采用引入大量无菌空气至隔离罩中,并通过排风过程尽可能地降低隔离器中空气过氧化氢的含量。目前的隔离器可以达到将过氧化氢浓度降低至10-6甚至更低的水平,在这样的情况下如果进行连续的生产,后续批次的产品所接触的过氧化氢浓度会更低。

现在隔离器生产厂商也正在对极低浓度进行研究,例如(1~30)×10-8的浓度下过氧化氢对不同产品的影响,以及产品生产过程中所用包材,例如西林瓶、卡式瓶对过氧化氢的吸收状况等。相信这些研究的结果可以进一步扩大无菌隔离器的适用范围,进一步提高产品的质量。

4 结语

综上所述,相对于传统洁净室和RABS而言,无菌隔离器具备安全性高、投入运行成本低的特点。随着我国政府对药品生产的要求日益严格,制药企业愈加重视药品质量,而无菌隔离器本身生产技术的提高,也必将在我国制药行业得以普及。

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