肝上皮样血管内皮瘤的临床分析

李 楠，王湛博，孙国辉，刘迎娣

1解放军总医院，北京 100853；2北京军区北戴河疗养院，河北秦皇岛 066000

肝上皮样血管内皮瘤(hepatic epithelioid hemangioendothelioma，HEHE)是一种罕见的介于血管瘤和血管肉瘤之间的低度恶性间质肿瘤，具有上皮样细胞和血管内皮细胞组织学特征[1]。临床易误诊漏诊，国内外大宗的文献报道较少。本文对解放军总医院16年里诊治的6例HEHE患者的临床资料、病理形态、免疫组化结果进行了分析，并对其诊治进行讨论。

资料和方法

1 资料 1995年1月-2011年1月我院收治确诊为HEHE的6例患者，6例均通过肝穿刺组织病理及免疫组织化学检查符合HEHE诊断标准[2]，其中男2例，女4例，年龄25~58岁，平均年龄45岁。2 方法 分析6例患者的临床特点、病理形态、免疫组化标志物的表达状况，以及治疗及随访结果。

结 果

1 临床表现 4例有右上腹疼痛不适、发热、乏力、消瘦等症状，1例出现中等量腹水，3例有肺部转移，2例无任何症状，其中1例为右乳癌术后复查时发现。生化指标3例异常，乙肝病毒标志物均为阴性，肿瘤标志物AFP、CEA、CA199均为正常水平。见表1。

2 影像学表现 腹部超声2例提示肝脏有多个低回声结节，1例显示布加氏综合征。CT检查4例，3例显示肝内多发低密度结节，1例显示单发低密度结节。MRI检查2例，均显示肝内多发低密度结节。HEHE通常位于肝包膜下，3例出现包膜回缩症，增强后6例均出现肝动脉期及门静脉期不同程度的强化。见表2。

3 病理学表现 6例标本均为超声引导下肝穿刺所得。活检镜检均可见梭形细胞，一般为多发结节，肿瘤细胞似上皮样，呈多角形或类圆形，瘤细胞无明显核多形性，无明显核分裂像，组织结构多种，呈单个细胞条索、实性巢状及管腔样结构排列，瘤细胞形成小的细胞内管腔，见胞质内空泡，并见红细胞，为细胞内原始血管腔结构(图1、2)。免疫组化CD31、CD34表达阳性，见表3、图3、图4。

4 治疗及随访 例1行2次肝脏介入栓塞治疗，2个月后原位复发，给予CT引导肝脏氩氦刀冷冻消融治疗，1个月后开始2周期化疗，随访8个月病情稳定。例2确诊后拟行肝移植，随访14年病情未进展。例3行2次肝脏介入栓塞治疗，随访2年病灶未复发。例4确诊后放弃治疗，失访。例5肺CT提示肺部有转移瘤，给予肝动脉化疗栓塞术+右侧膈下动脉化疗栓塞术，随访1年病情稳定。例6为右乳癌根治术后患者，给予肝脏肿瘤微波消融治疗2次，随访3年病情稳定。

表1 6例患者的临床特征Tab. 1 Clinical characteristics of 6 patients

表2 6例患者放射学结果Tab. 2 Radiological findings in 6 patients

表3 6例患者免疫组化结果Tab. 3 Immunohistochemical findings in 6 patients

图1 肿瘤细胞胞质内有空泡形成，空泡内可见红细胞 图 2 瘤细胞上皮样排列呈短条索状、小巢状，间质黏液透明样图 3 肝脏肿瘤细胞CD31阳性 图 4 肝脏肿瘤细胞CD34阳性Fig. 1 Vacuolization in cytoplasm of tumor cells with visible red blood cells in vacuoles Fig. 2 Epithelial-like arranged tumor cells in short cords, nested, mesenchymal mucus hyaline Fig. 3 CD31 positive liver tumor cells Fig. 4 CD34 positive liver tumor cells

讨 论

1982年Weiss[3]等首次报道并命名上皮样血管内皮瘤，并确认为中间性血管肿瘤。此肿瘤多发生在软组织及肺、骨、脑和小肠等脏器，原发于肝脏者很少见。1984年Ishak首次报道了32例HEHE[4]，发病原因和发病机制尚不清楚，可能与口服避孕药、孕激素失调、氯乙烯污染、创伤修复、HBV感染有关[2,4-5]。

该病好发于中年女性，男女之比为1∶3，推测可能与女性口服避孕药有关。临床表现无特异性，常见症状为上腹部不适或疼痛、体重减轻、发热和乏力，体检可及肝脾肿大、腹水、门静脉高压及皮肤巩膜黄染，偶见Budd-Chiari综合征和肝衰竭[2,6]。本资料符合以上临床特点。

HEHE的临床症状、体征、影像学诊断都极为困难，主要依赖于组织病理学和免疫组织化学。具有细胞内血管腔的上皮样瘤细胞并呈血管内皮标志物染色阳性是HEHE病理诊断的两个重要特征。免疫组织化学具有内皮细胞标志物以CD34、CD31和Vimentin阳性率最高，我们诊断的这6例中CD34全部阳性，5例CD31、Vimentin阳性。血管内皮标志物FⅧRAg阳性率较低。HEHE因含有胞质内空泡，类似印戒样细胞而易误诊为转移性印戒细胞癌、胆管癌和肝细胞癌，但这些癌细胞的异型性和核分裂象通常更明显，很少有富细胞区和纤维硬化区相间的结构，对CD34、Vimentin和FⅧRAg均呈阴性，肝癌细胞对Hepa-1呈特征性阳性，胆管细胞癌则对CK7、CK19阳性。值得一提的是第6例患者肿瘤细胞和小胆管同时表达CK7、CK19，但其阳性意义尚不明确，尚无文献提及此现象。影像学检查多提示肝脏多发性占位，伴或不伴有钙化。肿瘤外周可有强化，因此常被误诊为转移癌。如第5例、6例影像学均提示为转移性病灶，经肝穿病理及免疫组化检查确诊。因此，当影像学检查提示该肿瘤的诊断时，仍需病理检查而确诊。

HEHE是一种低度恶性肿瘤，多数病例进展缓慢，转移率低，最常见转移到肺部[7]。目前临床多数人认为对此病的治疗方式应该首选外科手术切除病灶，必要时进行肝脏移植。但也有资料显示43% HEHE患者中有40%不经任何治疗，生存期也能达到5年以上，目前报道未经任何治疗而存活时间最长病例生存了28年[4]。本组第2例患者等待肝移植未进行任何治疗，随访14年病情未进展。虽然目前国内外对于放化疗及TACE治疗的效果还不确切，但可作为不可切除或已转移患者的治疗手段[8]。本组6例患者中3例接受了TACE，1例同时接受TACE及化疗，随访8月~3年，患者均健在。有资料显示，在接受化疗的患者中，58%患者的平均生存期达5.1年。近年研究认为抗血管新生治疗对该肿瘤有效[9]，Emamaullee等[8]发现HEHE几乎都表达VEGF(+)，因此认为抗血管新生治疗可作为外科治疗的有效补充手段。

1 Stanley RH，Lauri AA. WHO International Histological Classification of Tumours，Pathology & Genetics of the Tumours of the Digestive System［M］. Lyon：IARC Press，2000：195-196.

2 Makhlouf HR，Ishak KG，Goodman ZD. Epithelioid hemangioendothelioma of the liver：a clinicopathologic study of 137 cases［J］.Cancer，1999，85（3）：562-582.

3 Weiss SW，Enzinger FM. Epithelioid hemangioendothelioma：a vascular tumor often mistaken for a carcinoma［J］. Cancer，1982，50（5）：970-981.

4 Ishak KG，Sesterhenn IA，Goodman ZD，et al. Epithelioid hemangioendothelioma of the liver：a clinicopathologic and follow-up study of 32 cases［J］. Hum Pathol，1984，15（9）：839-852.

5 Demetris AJ，Minervini M，Raikow RB，et al. Hepatic epithelioid hemangioendothelioma：biological questions based on pattern of recurrence in an allograft and tumor immunophenotype［J］. Am J Surg Pathol，1997，21（3）：263-270.

6 Walsh MM，Hytiroglou P，Thung SN，et al. Epithelioid hemangioendothelioma of the liver mimicking Budd-Chiari syndrome［J］. Arch Pathol Lab Med，1998，122（9）：846-848.

7 Matĕj R，Chlumská A，Mandys V. Epithelioid hemangioendothelioma of the liver（case report）［J］. Cesk Patol，2001，37（3）：108-113.

8 Emamaullee JA，Edgar R，Toso C，et al. Vascular endothelial growth factor expression in hepatic epithelioid hemangioendothelioma：Implications for treatment and surgical management［J］. Liver Transpl，2010，16（2）：191-197.

9 Calabrò L，Di Giacomo AM，Altomonte M，et al. Primary hepatic epithelioid hemangioendothelioma progressively responsive to interferon-alpha：is there room for novel anti-angiogenetic treatments?［J］. J Exp Clin Cancer Res，2007，26（1）：145-150.