吉西他滨热化疗灌注联合卡铂化疗栓塞治疗原发性肝癌临床应用研究

骆俊朋，胡鸿涛，郭晨阳，肖金成，黎海亮，姚全军，孟艳莉

热化疗治疗原发性肝癌近些年已有文献报道［1-3］，但因所用化疗药物、热疗途径及方法的不同，疗效有较大差别。本研究应用国产HGC-3000热疗机通过导管将加热的吉西他滨直接注入供应肿瘤的靶血管，之后用卡铂碘化油乳剂行化疗栓塞，并与传统的化疗灌注联合化疗栓塞治疗方案比较。现针对其治疗原发性肝癌疗效及安全性进行探讨，为使其成为原发性肝癌综合治疗的方法提供临床资料。

1 材料与方法

1.1 一般资料

全组96例患者均为2007年1月—2009年10月入院治疗的原发性肝癌患者。其中男84例，女12例，年龄26～75岁，中位年龄55岁。86例依据病史、症状、体征，经影像学（CT、B 超、DSA、MRI等）检查结合血清AFP测定明确诊断；10例经肝穿刺活检确诊。所有患者均随机分为两组（随机数字表法分组，SASV9.1.3），每组 48 例，A 组为热化疗灌注联合化疗栓塞治疗，B组为常温下化疗灌注联合化疗栓塞治疗。所有病例的血常规、常规心电图均基本正常。本研究经医院伦理委员会讨论通过，所有入组患者均签署知情同意书。两组患者基线资料比较见表1。

1.2 方法

1.2.1 研究分组与设计

1.2.1.1 A 组： 热化疗灌注联合化疗栓塞治疗组；B组：常温下化疗灌注联合化疗栓塞治疗组。

1.2.1.2 入组标准：年龄 18～75 岁，性别不限；入组总病例数为96例；无介入治疗禁忌证，无肝内、外转移，无门静脉、肝静脉癌栓形成；肿瘤最大径总和 ≤ 10 cm，病灶数 ≤ 5个；肝功能（Child-Pugh）分级A～B级，预计生存期在6个月以上者，未曾接受过其他化疗或栓塞治疗。

表1 两组患者基线资料比较 （例）

1.2.2 操作方法 应用Seldinger法经股动脉穿刺插管至肝总动脉造影，根据造影结果将导管超选择插入肿瘤供血动脉，若血管过于迂曲、纤细，则使用微导管。A组将盐酸吉西他滨1 000 mg/m2体表面积溶于1 200 ml生理盐水中，将其加入热化疗灌注桶（HGC-3000肿瘤介入热疗机，珠海）中，灌注时将药液进入动脉导管入口处的温度设定在51℃［4］，以0.5～1.0 ml/s流率进行热化疗灌注，热化疗灌注后用盐酸吉西他滨200 mg/m2体表面积、卡铂200 mg/m2体表面积、超液化碘油（5～20 ml）进行超选择性肝动脉化疗栓塞。B组常温下将盐酸吉西他滨（1 000 mg/m2体表面积）溶于1 200 ml生理盐水中进行化疗灌注，随后进行超选择性肝动脉化疗栓塞（所用药物和A组相同）。间隔30 d重复治疗1次，连续介入治疗2～4次。两组所用化疗药物及栓塞剂相同。

1.2.3 观察指标 ① 两组治疗前、治疗后3、30 d肝、肾功能变化。②治疗前及治疗后7 d各项免疫功能指标变化。③治疗后30 d行CT平扫及多期增强扫描，评估客观疗效。④ 各组总生存期。

1.3 统计学处理

统计软件使用SPSS18.0，计量资料用t检验或者方差分析，计数资料及率的比较用χ2检验，双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。采用Kaplan-Meier法计算中位生存期，log-rank检验 （Wilcoxon-Breslow）比较生存曲线。

2 结果

2.1 治疗前及治疗后3、30 d肝、肾功能变化

治疗后3 d常规复查肝功能，两组患者肝功能均有不同程度升高，但治疗后30 d复查，两组肝功能恢复正常。其中，治疗后3 d，B组肝功能指标均高于A组，差异有统计学意义，见表2。

表2 两组治疗前及治疗后30 d肝功能变化

治疗后3、30 d常规复查肾功能，两组患者肾功能均无明显变化，见表3。

表3 两组治疗前及治疗后3、30 d肾功能变化

2.2 治疗前和治疗后7 d免疫功能变化

A组治疗后CD3及活化T细胞较治疗前升高，CD8较治疗前下降，差异有统计学意义。B组治疗后，CD3及活化T细胞较治疗前均下降，差异有统计学意义，见表4。

表4 两组治疗前后免疫功能变化 （±s，%）

表4 两组治疗前后免疫功能变化 （±s，%）

注：采用配对T检验比较治疗前后指标变化，若差值不符合正态分布，采用秩和检验at=-2.956，P=0.005；bt=-2.263，P=0.028；ct =-3.248，P=0.002；dZ=-2.502，P=0.012；et=-2.956，P<0.01；ft=-2.509，P<0.01

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2.3 影像学疗效评价

疗效指标采用RECIST标准，临床有效率：（CR+PR）/总例数 ×100%。A组临床有效率75%，B组临床有效率39.58%，两组差异有统计学意义 （χ2=12.303，P<0.01），见表5。

表5 两组治疗有效率比较 （例）

2.4 两组患者治疗后生存期的比较

随访时间3～32个月，A组3例失访，B组2例失访。A组患者的中位生存时间为24.0个月（95%CI为20～29个月），B组患者的中位生存时间为18.9个月（95%CI为18～20个月），A组较B组中位生存时间延长（χ2=23.411，P<0.01），见图1。

图1 两组患者治疗后生存曲线

3 讨论

热化疗灌注治疗原发性肝癌已有报道［5-6］。本研究采取经肿瘤供血动脉热化疗灌注吉西他滨，而后卡铂碘化油乳剂行化疗栓塞术治疗原发性肝癌，临床有效率达75%，疗效优于常温下化疗灌注与化疗栓塞术联合治疗原发性肝癌，现就其机制讨论如下。

3.1 化疗药物的选择

常温下吉西他滨动脉化疗灌注或者动脉栓塞治疗原发性肝癌均优于传统的治疗方案［7-8］。

肿瘤组织的新生血管发育不全，通透性高，当温度超过43℃时，可造成瘤体内处于低氧状态，细胞热化疗实验早已证实乏氧的肿瘤细胞对热更敏感。而吉西他滨属细胞周期特异性抗代谢类药物，在一定条件下，可以阻止细胞由G1期向S期进展。

3.2治疗前后肝、肾功能变化

本研究治疗后3 d复查肝功能显示B组ALT及AST均高于A组，而治疗30 d后复查肝功能两组间无差异。提示，尽管热化疗灌注联合化疗栓塞也有一过性肝功能损伤，其对肝功能的影响较对照组小。高建华等［5］采用热碘油化疗栓塞，5例患者治疗后肝功能由B级变为C级，本研究采用热灌注吉西他滨后，常温下超液化碘油栓塞，治疗后患者未出现肝功能为C级的情况。治疗前、后肾功能变化两组内及组间比较差异均无统计学意义，提示两种治疗方案对患者的肾功能影响均较小，无明显差异。

3.3 疗效分析

Sawaji等［9］研究证明，热疗能抑制 VEGF表达。另外，加温后肿瘤血管不出现扩张反应，故与正常组织相比，肿瘤组织热量易聚集。加热可以有选择性地作用于肿瘤组织而不一定损伤邻近的正常组织。本研究通过介入手段直接将加热后的化疗药物输送入靶供血动脉内，增加了肿瘤区域内的化疗药物浓度，然后使用栓塞剂使药物在肿瘤内的停留时间延长。这一技术特点既增加了肿瘤内的温度，尽量不影响周围正常肝组织，同时与化疗栓塞很好地结合，是目前其他热疗技术所不具备的。另外，从表5的数据不难看出，热灌注化疗可以提高患者机体免疫功能。适当的热刺激可通过机体的一系列反应包括提高HSP70表达［10］，激活体内免疫系统，有利于提高疗效。

近些年，国内也有通过其他热疗途径联合化疗栓塞治疗原发性肝癌的报道，治疗效果差别较大。

张中祥等［11］局部热疗加介入栓塞治疗原发性肝癌中位生存期为11.6个月，而独建库等［6］采用经皮肝穿刺注射热碘油联合TACE治疗原发性肝癌，其临床有效率为68%。本研究临床有效率达75%，中位生存期为24个月。原因可能是我们采用的热疗设备可以控制灌注液的温度及流量，当将导管流出的温度设定为51℃，经测试所加热药物经过80 cm长导管热量衰减后，到达瘤体的温度在43℃左右，而这一温度有利于热疗发挥作用。

综上所述，热化疗灌注联合化疗栓塞治疗与传统的化疗灌注栓塞相比，能改善患者机体免疫状态，对患者肝、肾功能影响较小，疗效好。但热剂量与温度场的计划与控制，治疗区及周边温度的实时非创伤性监测技术尚待进一步研究。

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