正交设计优化盐酸左氧氟沙星片的处方工艺

周成林 张 怡 徐 洁 余春梅 郑小锋 吴 强（西南药业股份有限公司，中国重庆400038）

盐酸左氧氟沙星为喹诺酮类药物， 其作用的靶酶为细菌的DNA回旋酶（gyrase），以及拓朴异构酶IV[1]。 盐酸左氧氟沙星片主要适用于敏感菌引起的以下轻、中度感染：呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染、皮肤软组织感染，以及肠道感染等。本研究以第一三共制药（北京）有限公司生产的左氧氟沙星片为对照，进行处方筛选、优化，现报道如下：

1 仪器与试剂

1.1 仪器

HZ-12 型高效湿法造粒机（重庆南方制药机械厂）；CT-C 型热风循环烘箱（重庆大渝机电开发公司）；ZPW19 冲旋转式压片机（上海天祥.健台制药机械有限公司）；78X-2 型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器厂）；ZRS-8G 智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；HP8453 紫外分光光度计（惠普公司）。

1.2 试药

左氧氟沙星对照品（中国药品生物制品检定，含量97.3%，批号130455-201005）；盐酸左氧氟沙星原料（按C18H20FN3O4 计算,纯度89.5%，水分3%，批号KY-LH-M20111104）；微晶纤维素（湖州展望药业有限公司）；硬脂酸镁、淀粉由曲阜市药用辅料有限公司提供；交联羧甲基纤维素钠（FMC 公司）；欧巴代85G62651 包衣粉（上海卡乐康包衣技术公司），其余试剂为分析纯，水为蒸馏水。

2 方法与结果

2.1 处方

盐酸左氧氟沙星100g（按左氧氟沙星计算），微晶纤维素80g，淀粉30g，5%的淀粉浆适量，交联羧甲基纤维素钠15g，硬脂酸镁1g，制成1000 片，用欧巴代85G62651 进行包衣。

2.2 制备工艺

采用湿法制粒进行压片。按处方量称取主药和辅料（微晶纤维素、淀粉），在高效湿法机中混合均匀，加入5%的淀粉浆适量，制成结实的颗粒，然后将湿颗粒在60℃通风干燥，过20 目筛整粒，加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混匀，用5.5×11mm 异形冲压片，每片含左氧氟沙星100 mg。配制8%欧巴代85G62651 包衣水溶液，包衣增重约2%。

2.3 正交设计[2]

盐酸左氧氟沙星片的处方设计，采用L9（3）4正交设计方法，以处方中微晶纤维素（A），淀粉（B），交联羧甲基纤维素钠（C）为因素。因素水平见表1。

硬度指标：每个实验测6 片的硬度，取其平均值。 结果见表2。

表1 因素-水平表Tab.1 Factors and levels

表2 正交实验结果Tab.2 Results of orthogonal test

正交设计综合评分法，根据各个指标的重要程度，确定相应指标的权重，对每个试验进行综合评分，进行方差分析[3]。 我们确定f2 和硬度的权重分别为0.6 和0.4， 并把试验结果f2 和硬度中最好的指标定为60 分和40 分，综合评分满分为100。f2 得分=f2÷60.5*100*0.6。硬度得分=硬度÷5.6*100*0.4。 综合评分结果见表2。 方差分析见表3。

表3 方差分析Tab.3 Analysis of variance(ANOVA)

方差分析表明：B 因素不显著，因素A，C 对综合指标有显著性影响，最佳组合为A3C3，综合考虑压片，成本等因素，盐酸左氧氟沙星片的最佳处方为A3B1C3。即盐酸左氧氟沙星（按左氧氟沙星计100mg），微晶纤维素80mg，淀粉30 mg，5%淀粉浆适量，交联羧甲基纤维素钠15mg，硬脂酸镁1mg。 8%欧巴代85G62651 包衣水溶液，包衣增重约2%。

2.4 验证试验

2.4.1 相似因子（f2）

为验证优选处方的可行性，采用优选的处方A3B1C3 连续进行3批次试验，测其溶出度，计算f2 值。 分别取自制样品和被仿样品各12片，照溶出度测定法(中国药典2010 年版二部附录ⅩC 第一法[4])，以盐酸溶液（9→1000）900mL 为溶出介质，转速为每分钟50 转，依法操作，分别于5，10，15，30，45 分钟，取溶液10mL（并同时补加同体积，同温度的溶出介质），过滤，精密量取续滤液适量，用盐酸溶液（9→1000）定量稀释制成每1mL 中约含左氧氟沙星5.5μg 的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010 年版二部附录ⅣA），在294nm 的波长处测定吸光度，另精密称取左氧氟沙星对照品适量，加盐酸溶液（9→1000）溶解并定量稀释制成每1mL 中约含5.5μg 的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。进而计算出在30 分钟时每片的累积溶出度。同时计算出自制片与被仿样品在前5 个时间点的累积溶出度的f2，结果见表4。

2.4.2 硬度验证

使用片剂四用仪进行硬度验证，20120101，20120102，20120103每批样品测6 次, 取平均值，结果见表4。

表4 验证结果Tab.4 Results of verification test

溶出度和硬度的验证结果表明：3 批自制样与被仿样品溶出曲线基本相似。 3 批自制样品硬度与正交实验结果基本一致。

3 讨论

本处方中，微晶纤维素、淀粉为填充剂，此外，微晶纤维素还兼具有粘合剂、崩解剂的作用，交联羧甲基纤维素钠作为外崩解剂，以5%的淀粉浆作为粘合剂，硬脂酸镁作为润滑剂。 本试验采用正交实验设计，以溶出曲线的相似因子(f2)和片剂的硬度为指标，采用综合评分法，通过方差分析表明：影响综合评分指标的主要因素为微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。实际生产中微晶纤维素对溶出度和硬度均有影响，从而影响相似因子（f2）。 交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，主要对f2 有影响。 而淀粉的用量在体外溶出中无明显的影响。

本试验的结果表明：优化后的盐酸左氧氟沙星片处方合理，制备工艺易于操作。 体外溶出行为与被仿品基本相似。

［1］李端,殷明.药理学[M].5 版.北京:人民卫生出版社,2004:347.

［2］凌志敏,李娟,曾翠梅,等.正交设计优化盐酸氨溴索口含片的制备[J].药学与临床研究,2008,16(5):360-363.

［3］高祖新,刘艳杰.医药数理统计方法[M].4 版.北京:人民卫生出版社,2007:262-264.

［4］国家药典委员会.中华人民共和国药典:二部[S].北京:中国医药科技出版社,2010:附录Xc.