运动改善脑缺血-再灌注损伤机制的研究进展

苏铁柱

（商洛学院 体育教学部，陕西商洛 726000）

心脑血管疾病是目前高发病率、高死亡率直接威胁人类健康和生命的疾病，脑梗塞更是与心脏病、恶性肿瘤稳居人类死亡原因的前三名，严重危害人类健康[1]。当前对于脑缺血缺氧的研究备受重视，近年来，大量动物实验与临床研究针对应用康复训练治疗急性缺血性脑血管疾病取得了一定的经验成果[2]。脑缺血-再灌注损伤是一个复杂的病理生理过程，脑血流中断和再灌注通过一个动态、快速发展的级联反应使脑的组织、细胞产生损伤，包括自由基生成、炎症反应、能量代谢失衡、细胞内钙失稳态、增加兴奋性氨基酸释放、细胞酸中毒、激活凋亡基因等最终导致细胞凋亡或坏死，损伤大脑。目前，对运动改善脑缺血-再灌注损伤机制的研究是一个热点，本文结合前人研究从脑缺血-再灌注损伤的产生机理对运动改善脑缺血-再灌注损伤的可能机制进行综合论述，从而为康复在治疗及预防脑缺血-再灌注性损伤或疾病方面研究提供新思路。

1 运动对血管及内皮细胞的保护作用

1.1 促进血管再生

骨髓中的内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)是血管内皮细胞的前体细胞，在缺血状态下经各种因素刺激后向外周血迁移，外周血中的EPCs数量增加，归巢到缺血部位，从而促进缺血组织的血管新生，EPCs同时可分化为成熟内皮细胞进行循环、增殖，参与血管网的形成[3]。临床研究证明，康复训练可通过减轻梗死造成的脑组织结构和功能的损伤改善脑梗塞患者的功能[4]。研究还发现通过对脑缺血大鼠进行一定强度的运动训练可以明显改善大鼠的运动功能并减小脑梗死体积[5]。李玲等[6]研究发现运动可促使脑梗死大鼠梗死灶周围胶质细胞增生，同时周边散在的小血管芽向坏死区生长并形成胶质瘢痕，后期边缘有明显的血管和纤维母细胞增生，在梗死区内有肉芽和血管支架形成。赵平，黄诚胤等[7]通过采取大鼠中动脉闭塞-再灌注模型（MCAO）作为研究模型，通过跑台训练，发现模型运动组外周血中EPCs数量呈现先上升后又降低的趋势，提示运动训练可增加大鼠 MCAO后外周血EPCs的数量，其作用机制可能是运动使外周血血清中部分生长因子的含量提高，在多因素的共同作用下促使EPCs动员和归巢，从而减缓由于脑缺血损伤导致的炎症反应的危害。Swain等[8]对雌雄大鼠通过30 d跑轮训练后运动皮质的新生血管明显增加，提示运动促进血管新生的机制可能与增强脑组织的代谢，提高血流中CO2的浓度有关。

1.2 促进血管生成素与内皮生长因子激活

孙莉敏[9]通过对大脑中动脉阻塞-再灌注模型（MCAO）大鼠进行2周跑台运动训练后发现MCAO大鼠脑梗死体积减小，同时血管生成素表达增加，表明运动训练很有可能通过增加血管生成素促进脑组织的血管生成。脑缺血损伤部位的血管新生可以增加脑血流量，减少缺血损伤，内皮组细胞通过动员、血管基底膜及细胞外基质降解，内皮细胞的迁移和分化等过程参与新生血管生成[10]。缺血区域毛细血管的增生程度和范围决定着缺血区域的血流和营养供应，从而影响神经元的生理功能恢复，在这个过程中各种内皮细胞生成因子发挥重要的作用。

作用于内皮细胞的唯一的特异性血管生成因子是血管内皮生长因子 (VEGF)。最新研究发现,血管生成素Ang-1、Ang-2及其内皮特异性酪氨酸激酶受体Tie-2是调节血管生成、维持血管功能状态的重要因子[11]。Ang-l与受体Tie-2结合后，促进表达Tie-2的血管内皮细胞萌芽和分枝，促使血管重塑和成熟，形成完整的血管壁，同时使血管向梗死区域生长[12]。Ang-l／Tie-2信号通路下游的重要调节因子是Akt[13]，目前国际公认的维持血管新生以及分化的重要通路是 Ang-l／Tie-2 ／磷脂酰肌醇 3激酶 (PI3K)／Akt通路[14]。Ang-2在VEGF的协同作用下,促进血管增生[15]，运动训练能促使脑梗死周边区VEGF的表达，使Ang-1与Tie-2结合，Tie-2发生磷酸化，促使下游的PI3K激活Akt使其磷酸化，促进血管内皮细胞的增生和分化，改善梗死周边区的微循环、促进功能恢复。Lee等[16]发现脑缺血后VEGF-VEGFR系统和Ang／Tie系统在血管重新生成中起到了关键作用。研究还发现进行适度的跑台训练可以促进Ang-1、Tie-2以及其下游P13K／Akt的表达，明显减小急性脑缺血病发生后脑梗死体积，并增加大脑缺血区周围的血管密度，改善侧枝循环。

2 对神经细胞的保护作用

2.1 增强抗氧化能力

大量研究已证实脑缺血-再灌注后产生大量的自由基是缺血-再灌注损伤的重要发病因素。薛晶，冯加纯等[17]研究发现大鼠大脑中动脉缺血-再灌注后MDA含量的增高和SOD活性的降低呈平行关系。魏翠兰，袁琼嘉等[18]研究发现运动预处理后对大鼠力竭运动后大脑组织GSH-Px、SOD活性具体提高作用，可增强脑组织抗氧化能力。方舒东，朱也森等[19]研究发现，脑缺血过程中引起脑损伤的自由基主要为超氧阴离子、OH-及过氧化氢(H2O2)，脑缺血时自由基清除酶活性降低，抗氧化物质减少，自由基产生急剧增多。

江波涛，刘修恒等[20]通过对犬缺血-再灌注损伤的运动干预研究表明运动训练可提高抗氧化酶活性，减轻脂质过氧化反应以及抑制细胞凋亡、减轻炎症反应。脑缺血损伤时启动了一系列生理、病理变化损伤神经细胞，如谷氨酸过多释放、自由基产生增加、一氧化氮合成增多、线粒体功能破坏等，Ca2+在其中起关键作用，因此Ca2+在脑缺血损伤发生中的具有一定作用[21]。谭海波,于灵芝等[22]研究发现，运动训练使大鼠弥漫性不完全性脑缺血后脑组织内SOD活性增高，MDA含量下降，梗死体积缩小，并明显改善神经细胞的病理性损伤，对大鼠缺血性脑损伤有一定保护作用，其机制可能与阻滞钙离子通道、通过异丙酚提高SOD活性有关。

2.2 对神经毒性物质的抑制作用

脑缺血损伤后通过过度激活兴奋性氨基酸受体诱发神经损伤和细胞凋亡，是脑缺血致组织损伤的重要促发者和介导者。Leung等[23]通过对脑缺血大鼠进行一定强度的运动跑台训练后，发现运动训练可能通过抑制牛磺陵的表达而减缓细胞的死亡，同时可增加内源性阿片类物质的释放拮抗NMDA受体，从而减轻脑缺血后兴奋性氨基酸的毒性刺激，同时运动训练可以缓解Ca2+超载引发的一系列损伤，从而具有脑保护作用。Dienel等[24]研究发现早期运动训练可能通过促进梗死灶周围的星形胶质细胞大量增殖，减少毒性氨基酸，同时释放大量的神经保护因子，从而阻止梗死灶的扩大，维护神经系统的正常功能。段淑荣等[25]研究表明早期康复训练可促进梗死灶周围脑源性神经营养因子的表达，保护缺血缺氧细胞，促进已损伤细胞的恢复，从而维持神经系统的正常功能。

2.3 减缓脑细胞凋亡

生物化学、组织化学、分子学及遗传学方面的资料均表明在脑缺血中存在着细胞凋亡，尤其在缺血灶的周边[26]。脑缺血-再灌注后神经细胞凋亡是越来越受关注，脑缺血-再灌注后，发现脑梗死周边区有较多的凋亡细胞，表明凋亡参与了脑缺血-再灌注后神经损伤的形成和发展。脑缺血-再灌注损伤机制较复杂，其诱导的促凋亡基因和抗凋亡基因共同作用决定了损伤神经元的预后，抗凋亡缩小梗死范围有可能成为治疗脑缺血疾病的重要手段。运动训练具有减缓细胞凋亡的作用，运动训练可能通过影响有关调节神经细胞凋亡的因子来抑制细胞凋亡，因此推测运动训练可能通过抗凋亡作用对脑缺血-再灌注损伤具有改善作用。

2.4 对一氧化氮合酶的影响

血管内皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、血小板以及中枢和外周神经系统均含有一氧化氮合酶(NOS)，NOS是合成一氧化氮(NO)的关键酶，根据其最早的克隆细胞或组织来源分别称为：神经元型NOS(nNOS)、内皮型 NOS(eNOS)和诱导型NOS(iNOS)。nNOS及eNOS在生理状态下即有表达，无需诱导产生，统称为结构型NOS(cNOS)。不同亚型的NOS在脑缺氧缺血损伤中的作用不同，eNOS产生的NO有神经保护作用，nNOS与iNOS产生的NO与神经损伤有关。运动训练可能会提高eNOS的含量而减少nNOS与iNOS的含量，从而减轻细胞凋亡，同时血管源性NO可通过舒张脑血管，增加缺血部位的血流来减轻缺血性脑损伤[27]。Engelmann等[28]发现，游泳可促使兴奋性氨基酸释放激活NMDA受体表达，进而激活钙／钙调蛋白的活性催化NOS蛋白的产生，NOS以及一些神经营养因子的表达与释放，一定程度上抵制病毒性因素的细胞损伤作用，减缓脑梗死的进程。

3 促脑神经元再生作用

3.1 促进神经干细胞增殖及分化

近年来研究表明神经干细胞的增殖分化可能参与脑缺血的病理生理过程。Jiang W等[29]发现MCAO模型大鼠的海马齿状回、皮层均有新生的细胞，表明MCAO模型大鼠神经细胞具有再生性。Zhang R L等[30]通过建立沙鼠大脑中动脉缺血(MCAO)模型,发现缺血-再灌注后室管膜下层(SVZ)神经干细胞先增殖后逐渐下降，他还认为是脑缺血损伤的应急保护反应引起短暂的神经干细胞的增殖。王细林，曾庆杏等[31]研究表明运动对神经元的保护和生长具有一定的促进作用，运动可能通过激活兴奋性氨基酸、γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺（5-HT）等神经递质，碱性成纤维生长因子（FGF-2）、表皮生长因子（EGF）、神经生长因子及细胞因子等神经营养因子及部分激素，从而促进脑缺血状态下神经干细胞增殖、再生，神经干细胞分化成新的神经元。运动与中枢海马神经元再生研究进展表明，运动具有减缓慢性应激对海马损伤的作用，运动具有保护中枢神经的作用。

3.2 促进轴突及树突的生长

Kim等[32]通过对大鼠进行踏板运动发现运动皮质Ⅲ层的锥体细胞发生枝状结构样改变，树突棘密度增加。最新中枢神经再生研究进展表明哺乳动物中枢神经系统中存在侧脑室壁的脑室下层(SVZ)和海马齿状回的颗粒下层(SGZ)两个神经干细胞聚集区,运动可通过增加脑源性神经营养因子 (BDNF)、N-甲基-D门冬氨酸受体(NMDAR)、胰岛素样生长因子 1（IGF-1）以及外周VEGF水平促进轴突生长，维持神经细胞的存活以及诱导神经前体细胞的再生和分化，从而促进海马神经元再生，持神经细胞的存活以及诱导神经干细胞的再生和分化等，同时可能与应激状态及糖皮质激素受体（GR）有关[33]。运动能够防止衰老时突触素的丢失和促进突触素的生物合成。生理活动如奔跑可选择性地提高海马齿状回(DG)的长时程易化，增进突触可塑性和学习[34]。侯德仁等[35]研究发现通过对脑缺血-再灌注损伤大鼠意向运动，可经促进缺血区脑组织NT-3、GAP-43蛋白表达增强神经元的再生和修复，提示运动训练可促进神经元重塑，同时长期运动训练通过神经营养因子对神经细胞产生保护作用。

4 结语

目前，支持脑缺血后早期进行运动训练具有脑保护作用的证据越来越多。有研究已证实运动对脑缺血-再灌注损伤确有一定的改善保护作用，无论是脑缺血-再灌注损伤前的预适应性运动训练干预还是缺血-再灌注损伤后早期的恢复性运动，其作用机制较为复杂，可能是运动训练促使脑血管新生，增强抗氧化能力，减轻脑细胞凋亡，促进神经元生长，激发神经营养因子及调节神经内分泌系统等方面综合作用的结果。但由于研究对象、运动干预方式、干预时间、运动强度等的不同，其研究结果及具体机制存在差异。因此，运动干预对脑缺血-再灌注损伤改善的具体作用机制及相互之间的关系，对脑缺血-再灌注损伤的运动干预方式及负荷量等有待今后进一步的深入研究。

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