探讨冷冻干燥技术在药品生产领域的应用

刘建华

（西安利君集团有限责任公司，西安 710077）

1 前言

在真空条件下，使生物制品中的冰升华有效除去物质中水分的方法被称为冷冻干燥简称冻干。真空冻干技术凭借其它干燥方法无法比拟的优点，越来越受到人们的青睐，除了在医药、生物、制品、食品、血液制品、活性物质领域得到广泛应用外，其应用规模和领域还在不断扩大中，为此，真空冷冻干燥必将成为21 世纪的重要应用技术[1]。

2 药品冷冻干燥原理及特点

制剂药品的冷冻干燥就是把溶液态的药品预先降温冻结成固体。然后在真空条件下使冻结的水分以水蒸气的形态从固体中升华出来，而药品的有效成分剩留在冻结时的冰架子中，因此，制剂药品干燥后的体积不变、疏松多孔。冰在升华时要吸收热量，从而引起冻结药品制剂本身温度的下降，导致升华速度的减慢，为了增加升华的速度，缩短干燥时间，就必须对药品进行适当的加热。整个干燥是在较低的温度下进行的。制剂药品的冻干工艺有以下的优点：

（1）液体药剂加工方便，简化了无菌作业的过程，冻干过程是在低温下进行，因此，对许多热敏性的物质特别适用。如生物药剂中的活性蛋白质、微生物之类的制剂，不会在冻干过程中发生变性或失去生物的活性。因此，冻干技术在医药上得到广泛的应用。

（2）在低温干燥过程中，制剂药品中一些挥发性成份损失很小。

（3）在冷冻干燥过程中，微生物的生长和活性酶的作用无法进行，因此保持原来的性状，提高了干粉的稳定性。

（4）由于在冻结状态下进行干燥，因此制剂药品的体积几乎不发生变化，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。

（5）干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。冻干制剂的水溶性特别好。

（6）冷冻干燥是在真空下进行，氧气极少，因此，药品制剂中一些易氧化的物质得到了保护。

（7）冷冻干燥能排除药品制剂中95%～96%以上的水份，这样可以使干燥后的药品干粉能长期保存而不变质[2]。

3 冻干工艺流程

在产品分装进箱完毕之后，进行产品的预冻，升华干燥（第一阶段干燥）和解吸干燥（第二阶段干燥），在预冻结束之前约1 小时，要使冷阱提前降温到-52℃（以注射用阿奇霉素为例）以下的低温，然后启动真空泵，抽空冷阱和冻干箱，当冻干箱的真空达到10Pa 以下后升华开始，对产品进行加热，升华结束之后，提高产品温度进入解吸干燥阶段，直至产品达到合格的残余水分含量之后干燥结束。产品干燥结束之后，根据要求进行真空压塞或充氮压塞。如果是真空压塞，则在干燥结束后立即进行，如果是充氮压塞，则需进行预放气，使氮气充到设定的压力，一般在500 mmHP～600 mmHP左右，然后压塞，压塞完毕之后放气到大气压出箱，出箱后压铝帽，贴标签，包装，成为待检产品。在各项必需的检验通过之后，产品成为成品。药品的真空冷冻干燥主要包括3 个阶段：预冻，升华干燥(一次干燥)，再干燥(二次干燥，解析干燥)[3]。

3.1 产品的预冻

预冻是为了固定产品，以便产品在高真空条件下干燥,并使成品具有与干燥前相同的形状，预冻并不是简单的冻牢、冻结实的操作，预冻至关重要。预冻时产品必须冷冻到共晶点以下的温度，而升华时产品又不能超过共晶点温度，因此，共晶点温度是产品预冻阶段和升华阶段的最高许可温度。很多的产品成型问题、质量问题都是预冻条件控制不当造成的。预冻与温度、时间都有密不可分的关系。

3.1.1 预冻的温度

预冻的温度主要有过高和过低两种情况：①温度过高产品没有完全冻结，抽真空时会引起起泡、收缩、浓缩、喷瓶等不可逆变化的发生，不仅影响产品外观，严重时造成冻干失败；②温度过低则将造成资源浪费，而且还会影响产品成型，由于原辅料及溶剂的性质的差异，冻结的速率和缩小或膨胀的比例的区别，致使一些产品低于某一温度时出现裂纹，最终导致产品干燥后不是一个完整的整体，而分成许多小块，这是在预冻时就已经形成了，与升华无关，如注射用奥美拉唑钠预冻温度不能低于-35℃，注射用阿奇霉素预冻温度不能低于-40℃。除此之外，预冻温度过低还会降低或消除活性药物的活性，合适的预冻温度是研究共晶温度以下10℃～15℃，也可以预冻到过冷温度以下20℃～25℃。另外，有些产品要依据其配方适当的进行温度变化，例如：门氡氨酸鸟氨酸，它的溶液粘稠度比较大，在预冻阶段先冷冻至-20℃以下，然后反温至0℃，再次冷冻至-40℃。这样复冻可使产品原有的冰晶体破坏从而产生新的晶体，有利于升华速率。共晶温度可以从冻干曲线上看出，降温时制品温度的跳点即为该温度。

3.1.2 预冻的时间

由于传热的滞后性导致温度的不均，为了使整批产品处于同一环境下，产品降到冻结温度时需要保温一定时间，以便产品完全冻牢。时间视产品装量、板层面积、传热介质的性质而定，一般0.5 h～2.0 h可完全冻结。

3.2 产品的升华干燥（一次干燥）

升华干燥阶段主要是把产品中的水分以蒸气的形式除去，升华需要吸收热量，此热量主要由热传导、热辐射、热对流3 种方式供给，影响此过程的因素主要为温度、压强、冷阱温度。

3.2.1 升华干燥时的温度

升华过程必须加热，否则产品得不到热量会降低升华速率延长干燥时间，如果加热过多会使产品温度超过共晶点或崩解点温度而使产品熔化，造成冻干失败。冻干箱的板层是升华产品的总热源，升华产品由辐射，传导和对流三种分式得到的热量均来自板层，因此，通过控制板层温度便可控制升华产品的温度。产品的温度不能超过共晶点温度，不然产品没有冻实一样会起泡或熔化。产品的温度也不能超过崩解点温度，不然产品发生崩解，堵塞升华通道，产品也会发生熔化。但板层温度是完全可以超过共晶点或崩解点温度的。因为只有板层温度与产品温度间存在温度差，才能产生热量的传递，促进升华。一般升华产品的温度应低于产品共晶点和崩解点温度 5℃。有些产品的共晶点温度低，崩解点温度高，则应低于共晶点温度5℃；有些产品崩解点温度低，共晶点温度高，则应低于崩解点温度5℃。板层加热温度的高低应根据以下的原则来确定：第一，产品温度应低于共晶点和崩解点温度5℃。第二，冻干箱压力应是产品温度所对应的饱和蒸汽压的10%～30%。第三，冷阱温度应低于产品温度20℃。如果上述三点均满足的话，则板层温度可以再升高；如果有一点已接近或达到最大值时，则不能再提高板层温度，由于饱和蒸汽压与温度有对应关系，因此压力也可以控制温度，通过控制冻干箱的压力同样可以控制产品温度。板层的温度靠压缩机的板冷阀调节。

3.2.2 升华干燥时的真空度

从理论上讲，压强越低(即真空度越高)，越利于升华。但实践证明并非如此。箱体内的压强过低，对传热不利，导致制品升华速率的降低。压强太高时制品内冰的升华速率减慢制品吸热量降低，制品自身温度上升，当高于共熔点温度时，制品将发生熔化，造成冻干失败。如何避免这些现象发生，首先，合适的真空度是缩短生产周期和保证产品质量的前提，因此，升华干燥阶段进行压强控制是十分必要的，如果压强过于低，可将无菌气体通过掺气阀，瞬间打开使之进入冻干箱，使箱内压强大于10Pa，气体对流传热明显增加，升华速率增加。且一般控制为13 Pa～30 Pa，该范围可将冻干周期缩短至原来的1/2～2/3。

3.2.3 冷阱温度

冻干过程中水升华的驱动力是药品和冷阱间的温差。由于药品温度受加热方式的限制，同时不能高于共熔温度，因此，冷阱温度越低越好。为了提高经济性，在升华干燥过程中应至少低于药品温度20℃；在解吸干燥过程中，对于那些要求很低残余水分的配方，冷阱温度要求更低。冷阱温度可用调节压缩机的膨胀阀来控制。

3.3 产品的解吸干燥（二次干燥）

解吸干燥是进一步除去产品中吸附的水分，使含水量符合工艺要求的过程。该阶段的最高温度视产品性质及成品要求的含水量而定。为使含水量符合要求，可适当提高温度(但以不破坏产品的生物活性为宜)，一般控制为25℃～30℃。如注射用奥美拉唑钠最高控制温度35℃，注射用阿奇霉素最高控制温度55℃。（0.25g、0.125g 最高45℃）注射用穿琥宁最高控制温度50℃。解吸干燥阶段的压强需适当调高,这样利于制品传热，加快升温速度。当制品温度完全达到导热媒设定的温度时再恢复高真空，此时压力控制的关键是恢复高真空的时间，这样可加快升华速度，缩短干燥时间。因此，为了提高药品的稳定性和经济性，必须对药品在冻干过程中的损伤和保护机理进行进一步的研究，同时，利用先进的制冷和真空设备及控制手段开发价格低、性能好的冷冻干燥机，继续完善低温低压下的传热传质理论，优化冻干工艺。

总之，科学、合理的冻干工艺是药品质量的保证。冻干工艺的制定是建立在对产品性质的了解及对冻干技术掌握的基础上。对药品冷冻干燥技术的研究是将复杂的问题简单化、把未知的问题明了化，使冷冻干燥技术不再难以捉摸，使冷冻干燥过程中遇到的问题易于解决，进而促进冷冻干燥技术在药品生产领域的发展。

[1]张伦照.冻干程序的制定.全国第四次冷冻干燥学术交流会论文集.1990,38-45.

[2]孙企达.冷冻干燥超细粉体技术及应用[M].北京：化学工业出版社，2006,58-68.

[3]许敦复,郑效东.冷冻干燥技术与冻干机[M].北京:化学工业出版社,2005.1-2.