STAT3与结直肠癌的研究进展＊

李琼综述 朱玲审校

（四川大学华西基础医学与法医学院药理教研室，四川 成都 610041）

STAT3是信号转导与转录因子家族（Signal transducers and activators of transcription，STAT）中的一员。STAT3参与调控细胞的生长、增殖、分化、凋亡等多种生理功能，同时其与炎症、免疫以及多种肿瘤的发生、发展有着密切的关系。目前STAT3被作为一个抗肿瘤的重要靶点［1］，在肿瘤的预防及治疗中引起广泛的关注。结直肠癌是全世界常见的恶性肿瘤，在美国40～79岁的人群中，它是第二位导致死亡的恶性肿瘤［2］，在中国结直肠癌也是最常见的恶性肿瘤之一，其严重地威胁着人们的健康和生命。本文就STAT3与结直肠癌之间的相关性研究做一综述。

1 STAT 家族

哺乳动物中已发现的STATs家族成员有7 种，STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。共包含6 个功能区［3］：N 端的氨基酸保守序列；卷曲螺旋区；DNA结合域；连接区；SH2结构域；C 端的转录结构域。各亚型的C端结构域差异较大，可被不同类型的细胞因子激活，从而活化不同的基因［4］。同时，SH2结构域可与细胞因子受体特异性结合，并参与STAT 蛋白的酪氨酸磷酸化，在STAT 二聚体的形成中起重要作用。它代表一条从膜到核的信号转导系统，是通过受体-酪氨酸激酶-信号转导和转录激活因子-靶基因的激活来实现的。有研究表明，STAT3和STAT5与肿瘤的关系最为密切［5］。

2 STAT3的激活及活性形式

能够激活STAT3的刺激信号有多种［6］，如：细胞因子、生长因子、胞浆内SRC 样激酶、配体激活的G 蛋白偶联受体等。细胞因子受体缺乏内在的酪氨酸激酶活性，因此，细胞因子通过活化JAK 酪氨酸激酶来激活STAT3；生长因子的受体含有内在的酪氨酸激酶活性，可自动磷酸化受体胞浆部分，从而激活STAT3；胞浆内的SRC 样激酶可直接结合到STAT3 上而使其活化。磷酸化的STAT3（p-STAT3）即为STAT3 的活化形式，其获得移位至细胞核的能力，在细胞核内作为转录因子调控靶基因转录，促使细胞周期进展、抑制细胞凋亡、血管生成［7］。

当细胞信号转导正常时，细胞核内活化的STAT3受多层次多因素的控制，使得STAT3 的激活快速而短暂，失活后的STAT3会被转运回胞浆，再次被磷酸化而激活；但在恶性肿瘤细胞中，STAT3却会出现持续活化的状态，导致JAK／STAT信号转导通路的失调，这与肿瘤的产生、侵袭及转移进程密切相关［8］。

3 STAT3在肿瘤中的作用

STAT3及其磷酸化形式（p-STAT3）在人类多种恶性肿瘤如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、白血病、多发性骨髓瘤中均有明显表达，其表达强度与肿瘤的生长、转移及预后等有关［9］。

STAT3并不直接参与肿瘤的形成，而是通过调控下游的靶基因来影响肿瘤的进程。研究结果显示，STAT3 的下游靶基因有［10］：细胞周期调控因子Cyclin D1、c-myc、c-Fos、MEK5、OSM 等；凋亡抑制因子Bcl-xL、存活素（Survivin）、Mcl-1；血管内皮生长因子（VEGF）等。STAT3通过对靶基因的调控参与恶性肿瘤发生演进的过程，比如：促进肿瘤的生长增殖及肿瘤血管生成、抑制细胞凋亡、调控肿瘤细胞生长周期，诱导肿瘤免疫逃逸等。

此外，异常活化的STAT3可以帮助肿瘤细胞逃脱药物的杀伤作用，从而介导细胞耐药性的产生。Chiu等［11］研究表明，对STAT3活性的抑制可使对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌的癌细胞致敏，并且发现多柔比星与STAT3抑制剂的联合应用可提高在非小细胞肺癌中的抗肿瘤作用。

4 STAT3在结直肠癌形成及发展中的作用

结肠癌中STAT3也有很重要的作用，其通过调控其下游的一些靶基因，促使肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤侵袭转移等。

4.1 STAT3在结直肠癌中的异常激活

Ma等［12］在45例结直肠癌组织中发现26例有STAT3的过度表达。Corvinus等［13］发现在结直肠组织样本中未分化肿瘤细胞和浸润性淋巴细胞有STAT3的持续性激活，而正常的上皮细胞中并未发现有STAT3的持续性激活。同样地，Xiong等［14］的免疫组化结果显示p-STAT3仅表达于结肠癌腺瘤标本和腺癌标本中，正常的上皮细胞组织则无。Kusaba等［15］检测了108例人结直肠腺癌组织中p-STAT3 的表达，结果显示57.4%的组织中高表达。Lin等［16］也发现在结直肠癌SW480和HT29细胞系中p-STAT3的表达。研究表明，在结直肠癌中，STAT3的过度表达有一定的特异性。

4.2 STAT3对结直肠癌细胞增殖的影响

Corvinus等［13］的研究表明在结直肠癌中持续激活的STAT3与肿瘤细胞增殖的增强和肿瘤的生长密切相关。在肿瘤中，细胞周期的失调与肿瘤发生密切相关。许多恶性肿瘤中都存在调控细胞周期蛋白表达水平的改变［17］。G1期至S期细胞周期调控蛋白cyclin D1 是细胞周期相关的重要基因，也是STAT3信号传导途径中重要的调控基因，其异常表达会加速细胞周期循环，导致细胞的持续异常增殖［18］。Lassmann［19］等检测32例结直肠癌组织，显示STAT3与cyclin D1在mRNA和蛋白表达水平呈显著性正相关。研究表明，对JAK／STAT信号通路抑制后，会明显地下调p-JAK2、p-JAK3、p-STAT3的表达，也下调与细胞周期相关的cyclin D1、上调p16、p21和p27的表达，从而使肿瘤细胞的增殖和生长受到抑制［13、16］。

4.3 STAT3对结直肠癌细胞凋亡的影响

Lassmann［19］等检测32例结直肠癌组织，显示STAT3与Survivin、Bcl-xL在mRNA 和蛋白表达水平呈显著性正相关。许多研究表明，JAK2／STAT3信号通路的激活能够上调抗凋亡蛋白如Survivin、cyclin D1、Bcl-xl、Mcl-1 等 的 表 达［12-13，15，19］。若抑制JAK2／STAT3通路后则下调以上抗凋亡蛋白的表达，从而抑制结肠癌细胞的生长，并且促使其凋亡［12-13、15、19］。Bcl-2与Bcl-xL是Bcl-2家族蛋白成员中主要的抑凋亡分子。Bcl-2的启动子上存在多个与STAT3结合的位点，STAT3可直接与Bcl-2启动子结合而启动转录［20］。STAT3诱导Bcl-2和Bcl-xL表达，从而阻断肿瘤细胞凋亡。Survivin是目前发现的最轻的凋亡抑制因子，表达于大多数肿瘤组织中，具有抑制细胞凋亡和参与细胞中期调控的双重功能［21］。STAT3可通过IL-11促使Survivin的表达上调［22］，从而抑制细胞凋亡。有研究表明蟾毒灵、百花蛇舌草可通过抑制STAT3从而影响cyclin D1、Bcl-2的表达而对结直肠癌有一定的治疗作用［23、24］。因此，抑制STAT3的过表达，可能起到诱导肿瘤细胞凋亡的作用，STAT3可作为结肠癌治疗中的潜在靶点。

4.4 STAT3对结直肠癌浸润、转移及预后的影响

肿瘤转移是大多数肿瘤患者死亡的主要原因，它是一个复杂多步骤的过程。研究显示STAT3的异常活化与肿瘤细胞的侵袭、转移以及患者的预后密切相关［14］。在结直肠癌中p-STAT3高表达，其表达与肿瘤浸润深度、血管浸润、淋巴结转移和Duke分期显著相关［25］。

基底膜和细胞外基质的降解在肿瘤细胞侵润与转移的过程中至关重要，其中基质金属蛋白酶类（MMP）在此过程中起重要作用，同时它还是促血管生成的重要因子，可促进肿瘤血管生成来影响肿瘤的浸润、转移。Tsareva 等人研究显示，STAT3 的活化上调基质金属蛋白酶（MMP）如MMP1、3、7、9的表达，这提示活化的STAT3 与结直肠癌细胞的浸润性有关［26］。血管生成是肿瘤侵袭转移的一个基本过程。血管内皮生长因子（VEGF）是目前已知重要的内皮细胞有丝分裂原和促血管生长因子，其通过作用于血管内皮细胞而促进新生血管形成，其与多种肿瘤的癌性浸润相关联［27］。小鼠体内实验表明结肠癌 中p-STAT3 与VEGF 的 表 达 均 明 显 上 调［28］。Xiong等［13］通过抑制JAK2／STAT3信号通路后，结果表明可明显下调MMP2、VEGF、β-cadherin的表达，从而抑制肿瘤细胞的浸润转移。此外还有研究表明植物类固醇木苦甾酮可通过阻断STAT3和VEGF 的表达抑制血管生成和肿瘤浸润，从而对结肠癌有一定的治疗作用［29］。Fan等［30］用siRNA 抑制STAT3表达后发现能够通过诱导失巢凋亡抑制结肠癌细胞的浸润。

故多个研究表明STAT3的高表达与结直肠癌的肿瘤浸润深度、血管浸润、淋巴结转移等明显相关；结直肠癌患者的预后与肿瘤浸润深度和淋巴结的转移密切相关，因此STAT3的激活可以作为患者预后的一个标志［14］。

5 展望

在结直肠癌和其它肿瘤中都发现有STAT3 的持续性活化，STAT3的高表达与结直肠肿瘤细胞增殖，抑制细胞凋亡、以及癌浸润、转移等密切相关，阻断STAT3一种蛋白，可达到阻断其上、下游诸多致癌因子和致癌基因的作用。因此深入研究STAT3信号转导通路作用机制可能为结直肠癌的治疗提供理论依据和实验基础，把持续活化的STAT3抑制作为治疗靶点，包括特异性抑制上游的酪氨酸或丝氨酸激酶，或者对STAT 的直接阻断等可作为结直肠癌理想的治疗策略。

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