重度肺气肿的内镜下肺减容治疗技术

迟 晶，郭述良，贾晋伟，李一诗

(重庆医科大学附属第一医院呼吸内科，重庆 400016)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是一种以气流受限为特征的、进行性发展的慢性呼吸系统疾病，其主要表现是过度充气、肺气肿，导致气体交换减少，并且干预呼吸运动机制，引起呼吸衰竭、心功能下降等严重后果，严重影响患者的劳动能力和生活质量，目前已成为全球第4位的死亡原因［1］。传统的内科药物治疗及康复训练-家庭护养(LTOT/无创通气等)等手段效果非常有限。肺减容手术(lung volume reduction surgery，LVRS)和肺移植术(lung ttransplantation)等外科手段虽已开展多年，但因其适应征较窄、创伤大、并发症多、病死率高等缺陷限制了其在临床的应用［2～4］。内镜下肺减容技术(endoscopic lung volume reduction，ELVR)以其微创、操作相对简单、并发症和死亡率降低等优点，引起了世界医学界的广泛研究，在近十年逐渐发展并成熟起来。目前国内外研究较多的ELVR技术主要有以下5种:支气管内单向活瓣技术(one-way endobronchial valves，EBV)、气道旁路支架(airway bypass stents，ABS)、聚合物肺减容术(polymeric lung volume reduction，PLVR)、经支气管镜热蒸汽消融术(bronchoscopic thermal vapor ablation，BTVA)和肺减容弹簧圈(lung volume reduction coil，LVRC)。现就ELVR的主要技术及其研究进展综述如下。

1 EBV

支气管内活瓣技术是目前研究最广、样本量最大、技术最成熟的ELVR技术。其原理是通过支气管镜将单向活瓣植入到肺气肿严重区域的段支气管内，随着每一次自然呼吸，呼气时活瓣打开，吸气时活瓣闭合，将气肿肺叶内的气体释放出来，使该处的肺萎陷，实现微创肺减容，术后通气/血流比值得到改善，从而明显减轻呼吸困难的临床症状，改善生活质量。同时，单向活瓣允许减容后萎陷肺组织内的分泌物排出，减少了阻塞性肺炎的发生。尽管EBV设计的是可以永久植入，但如果出现损坏、移位或其它副反应，活瓣可以很容易的经支气管镜取出。安全性方面，研究发现，EBV治疗最常见的并发症是气胸(5% ～8%)，其他还包括支架移位、COPD急性加重、阻塞性肺炎、装置咳出、持续性咳嗽等。

继2003年英国的Toma和澳大利亚Snell等最早将EBV活瓣植入术应用于重度肺气肿患者后［5，6］，至今，EBV 的有效性及安全性已在国外多个临床随机研究中得到证实［7～9］。迄今为止，规模及影响最大的是2004年12月开始的前瞻性、多中心、随机对照的VENT(the endobronchial valve for emphysema palliation trial，VENT)研究，该研究共纳入美国31个中心和欧洲23个中心的492例重度肺气肿患者(美国321名，欧洲171)，经过12个月的随访，比较了EBV组与最佳内科治疗组在疗效(肺功能和运动耐力的变化)和安全性方面的差异。美国VENT研究的数据于2010年发表于新英格兰杂志，结果显示，术后6个月，活瓣置入组较对照组FEV1增加6.8%(P=0.005)，6分钟步行距离(6 MWD)距离增加5.8%(P=0.04)，圣乔治评分(SGRQ)下降3.4分，呼吸困难评分、BODE指数均有明显改善。安全性方面，EBV组在治疗后3个月和12个月包括死亡在内的主要并发症与对照组相比(分别为4.2%vs.0% 和 10.3%vs.4.6%)差异均无统计学意义(P=0.17)，没有 EBV直接相关的死亡发生［10］。对于实现肺减容并取得良好效果的患者进行亚组分析提示，对于高度非均质性肺气肿、实现肺叶的完全闭塞、叶间裂完整/无旁路通气的患者，FEV1和6MWT改善更明显。VENT研究说明筛选合适的患者并正确放置至关重要。

欧洲VENT试验［11］数据的进一步分析表明，临床效果和肺减容的程度直接相关，同时提示高度的非均质性并不是EBV治疗取得成功的必要条件，肺叶的完全闭塞和无/低旁路通气才是EBV技术获得显著临床疗效的关键。有旁路通气存在的肺叶，即使肺叶闭塞，放置支气管内单向活瓣后气体可以经侧枝通道进入相邻的肺叶，而可能不出现肺不张。此外，2010年Hopkinson等［8］发表的一项欧洲多中心研究和2012年Federico等［9］发表的一项长期随访(平均随访32个月)的临床研究也证实了靶肺叶无或低旁路通气，是EBV治疗成功的关键。

2 ABS

ABS原理是在支气管镜下，利用射频消融在肺气肿组织和邻近的大气道间建立一个正常气道解剖通路以外的旁路，并置入呼气药物洗脱气道支架系统(防止支架堵塞)，当肺气肿区域的气道阻力高于人工旁路通气的阻力时，气流优先经过人工旁路流出，以减轻肺过度充气。ABS技术在支气管壁射频打孔之前应使用多普勒超声定位避开血管，以防止大咯血，术中风险相对较高，操作复杂。ABS的临床研究起步亦较早，2003 年，Lausberg等［12］及 Rendina等［13］分别报道了ABS应用于临床的小样本研究数据，证明了此技术的可操作性和安全性。ABS.最有名的一项研究是2011年完成的一项多中心、随机双盲、假手术组对照的大规模临床研究EASE研究(the exhale airway stents for emphysema，EASE)［14］，共纳入315例(气道旁路组208例，假手术组107例)严重的均质性肺气肿患者。气道旁路组的肺功能RV、RV/TLC和FEV1仅在术后1天就呈现明显改善，但遗憾的是上述改善未能维持至术后3～6月。研究者推测，EASE研究没有达到预设的共同首要目标的原因可能与支架移位、咳出或支架阻塞有关。基于EASE研究的结果，目前国内外已放弃了对ABS的临床研究。

3 PLVR

该法的原理是将一种生物凝胶(Aeris公司生产的AeriSeal)，在气管镜引导下通过专用的注射装置注射到过度膨胀的靶肺组织，人为的造成局部炎症及纤维化，使靶区肺萎陷伴灶性纤维化，达到肺容量减少的目的。PLVR作用于肺泡水平，通过减少死腔，达到类似外科肺减容的效果，创伤非常小，副作用少，是最简单易行的肺减容术［15～17］。同时，因其作用于肺实质水平，不受旁路通气的限制，可同时用于均质和非均质肺气肿［15～19］，对于均质性肺气肿是合适的选择。从临床应用角度看，PLVR最适合中国国情。聚合物肺减容术的不足是可逆性差，闭塞气道远端分泌物不能有效引流，可能引起局部感染。此外，该方法目前尚缺乏多中心、大样本、随机的临床试验结果评价其远期疗效及安全性，尤其是应用化学物质在肺内诱导产生的瘢痕组织是否具有潜在恶变风险，值得研究者关注。

4 BTVA

BTVA原理是通过向支气管内喷入高温蒸汽，引起治疗区域内肺组织急性损伤坏死和凋亡，诱导组织修复及随后的纤维化、肺不张，以达到减少肺容量的目的。2009年Snell等［20］报道了应用BTVA技术治疗11例非均质性肺气肿患者的研究结果，在随访了6个月后，FEV1和RV改善虽不明显，但气体弥散、mMRC呼吸困难评分、SGRQ评分均明显改善。常见不良反应为COPD急性加重、肺炎及咯血。2010年Herth等［21］的研究结果表明，该技术具有可行性、安全性及潜在的有效性。BTVA较复杂，但无外来物植入，安全可行，作用于肺实质水平，不受旁道通气限制［22］，故可用于均质性和非均质性两类肺气肿，回顾性分析发现非均质性程度越高的肺气肿患者，接受BTVA治疗后FEV1、6 MWT和SGRQ评分改善更明显。BTVA技术具备潜在的疗效，值得进一步研究评价其有效性及安全性。

5 LVRC

LVRC原理是在支气管镜和X射线透视辅助下，将一种镍钛记忆合金制成的弹簧圈经特制的推送装置送达治疗区域后线圈释放、卷曲，牵拉相应的肺组织随之折叠、压缩，达到肺减容的目的。2010年Herth等［23］报道了LVRC的第一个临床研究，结果证明了LVRC的可行性及安全性，但仅在其中3名非均质性肺气肿患者观察到了具有临床意义的疗效，提示非均质性肺气肿患者似乎更可能从LVRC治疗中获益。2012年Slebos等［24］最新发表的前瞻性队列研究为16例非均质重度肺气肿患者进行了28次线圈置入术，6个月后患者的FEV1、FVC明显改善，RV、SGRQ评分下降(均P＜0.005)。安全性方面，术后1月常见不良事件依次为轻度咯血(＜5 ml)、AECOPD、胸痛，术后1～6月主要不良事件为AECOPD、肺炎，均治疗好转。LVRC较复杂，但目前的研究提示，LVRC不受旁路通气限制，可用于均质性和非均质性两类肺气肿。该技术起步较晚，技术尚不成熟，目前仍处于初步的研究中，其长期疗效及安全性(尤其是其永久植入潜在的安全性问题)有待于更多的研究和长期随访论证。

6 小结与展望

综上所述，ELVR是一种新兴的技术，它为重度肺气肿患者的治疗开辟了一条新的微创的途径。根据其作用原理，目前ELVR大致可以归为三类:一是支气管内安置单向活瓣(EBV)，通过阻断吸气，造成远端靶肺组织不张，是目前临床研究最多、最成熟的ELVR，目前主要用于非均质性肺气肿，靶肺叶无或低旁路通气，是EBV治疗成功的关键;二是通过射频导管在支气管壁穿孔，建立ABS，增加靶肺组织的呼出气流，排空靶区内的气体达到减容目的，因其长期疗效不确切，目前国内外已放弃了对该技术的临床研究;三是作用于肺实质水平的内镜下肺减容，包括三类，即通过PLVR或BTVA诱导过度充气的肺形成瘢痕而萎陷，或通过LVRC使靶肺组织收缩，这三种技术因不受旁路通气的限制，故同时适用于均质和非均质性肺气肿。目前，ELVR显示出了强劲的优势及良好的发展前景。但是要使ELVR真正成为一种成熟的技术，仍需要更多中心、更大样本和长期随访的研究结果，进一步评价其有效性及安全性。

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