氧化应激与2型糖尿病的关系和相关治疗药物的研究进展

2013-08-15邓立东

大家健康(学术版) 2013年12期

宋英邓立东徐勤

（桂林医学院广西桂林 541004）

近年来，糖尿病在全球范围内的发病率快速增长，严重危害人类健康，是仅次于肿瘤和心脑血管病的常见病和多发病。因此，如何有效防治糖尿病及其并发症和寻找开发治疗糖尿病的药物已成为全球各国的重点研究课题。随着研究的深入，发现糖尿病与机体内自由基的增多以及抗氧化防御体系功能紊乱有关，糖尿病存在明显的氧化应激现象，氧化应激可通过损伤胰岛细胞和降低外周组织对胰岛素的敏感性导致糖尿病的发生。

1 氧化应激概述

氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时体内高活性分子如自由基和活性氮自由基的产生过多，氧化程度超出氧化物的清除能力，氧化系统和抗氧化系统失衡，长期过多的氧化物质给细胞的生理功能带来恶性影响，过度的氧化从而导致组织损伤，这些组织功能上的缺陷在一定程度上是调节相应功能的信号转导通路和基因表达发生改变，最终导致糖尿病，炎症，癌症等的发生与发展。研究证实，当血糖升高时，三羧酸循环过程生成大量还原性电子载体，为活性氧簇（ROS）生成提供电子的中间物质存在时间延长，使活性氧簇（ROS）生成明显增加。

2 氧化应激与2型糖尿病及其并发症的关系

研究表明，人体在高血糖和高游离脂肪酸（FFA）的刺激下，有大量自由基生成，进而启动氧化应激。氧化应激信号通路的激活会导致胰岛素抵抗（IR）、胰岛素分泌受损和糖尿病血管病变。由此可见，活性氧簇（ROS）在糖尿病及其并发症的发生，发展中起重要作用，氧化应激贯穿2型糖尿病的发生与发展全过程，不仅参与了2型糖尿病的发病过程，也参与了糖尿病晚期并发症的发病过程，抗氧化治疗可减少活性氧簇，故可能成为防治糖尿病及其并发症的有效措施之一。

2.1 氧化应激与2型糖尿病发生发展中的关系：2型糖尿病的形成与氧化应激有密切关系，文献报道，2型糖尿病患者体内氧化应激水平明显增高。在2型糖尿病的发生、发展过程中，氧化应激产生的主要机制有以下几个方面：（1）葡萄糖自身氧化（2）蛋白质的非酶糖化（3）多元醇途径的激活（4）蛋白激酶C（PKC）的激活（5）线粒体氧化磷酸化（6）减弱机体的抗氧化系统能力。杨升华等提出氧化应激主要通过诱导β细胞功能受损和诱发外周组织胰岛素抵抗两个方面促进糖尿病的发生与发展。

有关2型糖尿病发病机制研究显示，高血糖和高游离脂肪酸（FFA）共同导致活性氧簇（ROS）生成和氧化应激，同时也激活应激敏感信号途径，因而又可加重胰岛素抵抗，临床上表现为糖尿病持续进展与恶化。活性氧簇（ROS）和氧化应激会引起胰岛素抵抗。并且，氧化应激是糖尿病发病的核心。本课题组曾探讨罗汉果甜苷V干预棕榈酸致胰岛β细胞氧化应激相关损伤的机制。以小鼠胰岛瘤传代细胞系NIT-1作为研究胰岛β细胞氧化应激相关损伤的细胞模型，结果表明，罗汉果甜苷V可显著降低NIT-1细胞内ROS水平，显著上调受抑制的GLUT2和丙酮酸激酶编码基因表达，提示罗汉果甜苷V可能通过降低细胞内ROS含量，逆转由氧化应激激活的转录因子叉头框蛋白-1（FOXO1）导致的葡萄糖代谢障碍和其他效应，产生对胰岛β细胞的保护作用。

2.2 氧化应激与2型糖尿病并发症发生发展的关系：糖尿病并发症的主要病变部位是以视网膜、肾脏和末梢神经为代表的一些组织的细小血管及以心脏、大脑和下肢为代表的动脉。研究发现，糖尿病高血糖状态下，慢性、过度的氧化应激扰乱了组织的正常功能，是相应功能的信号转导通路发生改变，诱导细胞死亡；此外，高糖诱导的氧化应激还能影响基因表达，改变有关细胞生死的基因和干扰细胞功能分化有关的基因表达。因此，探讨氧化应激如何干扰那些组织分化调控基因、功能分化调控基因的表达是揭开糖尿病并发症发生、发展的关键所在。Brownlee认为经典的糖尿病并发症的多元醇途径糖基化终末产物（AGES）途径，蛋白激酶C（PKC）途径和氨基己糖途径均是高糖环境下线粒体呼吸链中氧自由基生成过多的结果，高糖损伤的共同基础是氧化应激。殷松楼等通过临床试验研究表明，糖尿病患者体内氧化和抗氧化系统失衡，此现象在糖尿病肾病患者中更明显，揭示氧化和抗氧化系统失衡可能参与了糖尿病及其并发症的发生与发展。金南惠等研究发现，糖尿病肾病患者体内存在氧化应激，高血糖导致体内氧自由基（ROS）增多，继而引起胰岛素信号传导通路中的一系列变化，导致胰岛素抵抗。

3 黄酮类化合物对2型糖尿病及其并发症的降血糖作用及其机制研究

中药来源于天然植物的提取物，治疗糖尿病历史悠久，疗效稳定，毒副性小，可长期使用，特别适用于心脑血管、肾、视网膜和微血管等糖尿病并发症的防治。由于氧化应激是2型糖尿病发生及发展的重要机制之一，而许多中药有很强的抗氧化活性，如黄酮类，生物碱类，皂苷类，多糖类等，利用中药的抗氧化活性治疗糖尿病逐步引起关注。文献报道，中药治疗糖尿病的抗氧化作用机制如下：（1）增强抗氧化酶活性、减少脂质过氧化物；（2）修复氧化应激后损伤的DNA；（3）阻断蛋白激酶C通路；（4）降低细胞因子的活性；（5）抑制p53丝裂素活化蛋白激酶途径。

黄酮类化合物是植物中最普遍的抗氧化成分之一，它们通过抗氧化抑制α-葡萄糖苷酶，类胰岛素作用等途径起到降血糖的作用。因此，应用此类化合物治疗糖尿病及其并发症逐渐引起医药界的重视。

叶蕻芝等研究应用三白草黄酮类化合物对四氧嘧啶型糖尿病兔连续多次给药后，测定三白草黄酮类化合物对兔体内超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醇（MDA）、血糖（GLU）的影响，研究三白草黄酮类化合物对糖尿病兔的治疗作用。结果表明三白草中的黄酮类化合物可使四氧嘧啶型糖尿病兔体内血糖值降低，超氧化物歧化酶的活力增强，丙二醇下降，说明三白草对四氧嘧啶型糖尿病具有治疗作用。

曹群华等研究发现沙棘黄酮可提高STZ糖尿病大鼠谷胱甘肽的水平，并可降低丙二醛水平，增强机体抗氧化能力，保护糖尿病机体免受自由基进一步氧化损伤，能有效控制糖尿病大鼠血糖水平，纠正其物质代谢紊乱。

郭雪微等报道油菜峰花粉黄酮类化合物对血脂紊乱、糖尿病、脑梗塞患者血脂、血糖、炎性因子具有一定程度的改善和具有抗氧化作用等，但作用机制有待深入研究。

4 龙血竭对2型糖尿病及其并发症的降血糖作用及其机制研究

龙血竭是百合科龙血树属植物剑叶龙血树Dracaena cochinchinensis（Lour.）S.C.Chen的含脂木材经提取得到的树脂，具有活血散瘀、定痛止血、敛疮生肌等功效。龙血竭主要含有黄酮类、皂昔类、酚类、有机酸、酯类和挥发油等成分，其中黄酮类成分是主要有效成分，龙血素A、龙血素B、龙血素C是主要的黄酮类化合物。近年来有研究表明龙血竭具有降血糖作用，可治疗糖尿病。

师梅梅等研究发现，龙血竭胶囊能够清除DPPH·、O2-·和·OH自由基，具有一定的还原能力，并且可以有效抑制Fe2+诱导的脂质过氧化反应和β-胡萝卜素／亚油酸的自氧化，具有明显的体外抗氧化活性。

周晓惠等，研究广西龙血竭游离黄酮类化合物对α-D-葡萄糖苷酶具有抑制作用，弱酸性成分的活性较强，是一种极具开发价值的潜在的降糖新药。

刘培培等研究了龙血竭提取物对正常及四氧嘧啶糖尿病模型小鼠的影响，结果表明，龙血竭提取物能降低四氧嘧啶糖尿病模型小鼠的空腹血糖水平，能改善小鼠对蔗糖的耐受力，增加正常小鼠的胰岛素分泌，而对正常动物血糖影响较小，有利于今后开发成为低毒的降糖中药制剂。

龙血竭不仅可以治疗糖尿病，而且对糖尿病并发症亦有疗效。贺选玲等建立糖尿病SD大鼠溃疡创面模型，观察龙血竭促进糖尿病皮肤溃疡创面愈合的作用及初步探讨其作用机制。研究发现龙血竭能促进糖尿病皮肤溃疡创面愈合，而下调Smad3 Smad4表达水平是龙血竭治疗糖尿病皮肤溃疡的重要作用机制，因为Smads蛋白与TGF-β1在组织修复中的作用密切相关，其中Smad3、Smad4与TGF-β的信号调控最为密切。

5 结语

本课题组拟在文献及课题组前期工作基础上初步探讨龙血竭提取物通过抗氧化作用保护胰岛β细胞的机理，为今后进一步阐明龙血竭提取物的降血糖机制及其药效物质基础奠定坚实的基础，为寻找龙血竭提取物治疗糖尿病的作用靶点提供科学依据。

［1］Nazirogl u M.Butter wort h P.Protective effects of moderate exercise wit h dietar y vita min C and E on blood antioxidative defense mechanis m in rats wit h streptozotocin-induced diabetes［J］.Can J Appl Physiol，2005，30（2）：172-185

［2］Br ownlee M.The pat hobiology of diabetic co mplications aunif ying mechanism.Diabetes 2005；54（6）：1615-1625

［3］Robertson RP，Har mon J.Tran PO，et al.Beta-cell gl ucose toxicity lipotoxicity，and chronic oxidative stress in type2 diabetes.Diabetes，2004，53（suppl 1）：119-124

［4］奚苗苗，文爱东，梁欣等.2型糖尿病大鼠模型的建立及其氧化应激特征分析［J］.中国药物与临床，2010，10（1）：8-12

［5］付建芳，姬秋和，张锐等.2型糖尿病患者血糖和氧化应激水平相关性研究［J］.实用预防医学，2011，18（4）：604-605

［6］韩宝玲.氧化应激在2型糖尿病及其并发症发病机制中的作用［J］.实用临床医药杂志，2011，15（3）：122-124

［7］杨升华，尹卫东.氧化应激与糖尿病研究进展［J］.微量元素与健康研究，2011，28（3）：54-57

［8］陈善源，邓立东，徐勤等.罗汉果甜苷干预棕榈酸致胰岛B细胞氧化应激相关损伤的机制研究［J］.中国药房，2012，23（23）：2116-2118

［9］刘志民，孙亮亮.氧化应激在糖尿病发病机制中的作用的认识［J］.内科理论与实践，2007，2（9）：153-156

［10］Brownlee M.The pathobiology of diabetic complications aunif ying mechanism.Diabetes.2005；54（6）：1615-1625

［11］殷松楼，周冬梅，奚珏等.2型糖尿病患者氧化应激指标的变化［J］.徐州医学院学报，2010，30（1）：63-64

［12］金南惠，廖元江，高小玲等.氯沙坦对糖尿病肾病患者氧化应激的影响［J］.中国误诊学杂志，2010，10（15）：3532-3534

［13］王普艳，梁晓春.中药干预糖尿病氧化应激机制研究现状［J］.中国中医药信息杂志，2009，16（12）：100-101

［14］焦晶晶，张英.黄酮类化合物在防治糖尿病及其并发症方面的最新研究进展［J］.中国药学杂志，2006，41（7）：481-484

［15］叶蕻芝，许雪琴，林薇等.三白草黄酮类化合物对糖尿病治疗作用的实验研究［J］.福建中医学院学报，2004，14（5）：33-36