PTEN基因在肝癌中的相关研究进展

王必安

湖南大学 410082

现代科学研究发现，肿瘤的发生与癌基因和抑癌基因的突变或缺失有着非常密切的联系。PTEN基因是在1997年，以哥伦比亚大学的Ramon Parsons以及他的助手Li为首的几位科学家发现的一种位于10q23染色体上的肿瘤抑制基因［1］。随着癌症发病率的逐渐升高，人们对PTEN基因的研究和应用也越来越多。

PTEN的结构

PTEN基因具有9个外显子，编码出的PTEN蛋白的相对分子量为56000，含有403个氨基酸。PTEN蛋白是迄今为止，医学界发现的第一个具有磷酸酶活性的抑制癌症的蛋白，包括发病率和死亡率都很高的肝癌。PTEN蛋白主要的结构功能区位于多肽链的N端，PTEN的磷酸酶活性区与某些具有双重特异性磷酸酶如CDC14、PRL-1、BVP等序列有着非常高的相似性。在这些双重特异性磷酸酶当中，PRL-1和CDC14均与细胞的生长过程有着密切的关系，并且CDC14还能够控制DNA复制编码的起始位置。此外，在PTEN的N端，还有约175个非常重要的氨基酸，这些氨基酸也是组成细胞张力蛋白(tensin)和辅助蛋白(auxilin)的序列，这个序列的氨基酸能够与肌力蛋白结合，并与该位点的复合物共同调节细胞的生长，能够防止肿瘤细胞浸润、抑制肿瘤血管的生产，并且阻止肿瘤细胞的转移［2］。

PTEN在肝癌细胞中的作用机制

由于PTEN具有磷酸酶的活性，其中蛋白磷酸酶活性作用的底物是多聚体Glu4Tyrl。PTEN能将肝癌细胞中多聚体Glu4Tyrl上酪氨酸的磷酸根去掉，阻止酪氨酸的磷酸化，从而限制了肝癌细胞的增殖。

此外，PTEN的另一个磷酸酶活性是脂质磷酸酶活性，其作用底物是三磷酸磷脂酞肌醇酯(phosphatidylinositol3，4，5trisphosphate，PIP3)，据报道［3］，PIP3是多种细胞生长因子的信号传递分子，能抑制肿瘤细胞凋亡。PTEN能将底物PIP33位上的磷酸基团去除，变成另外一种物质-PIP2，从而抑制细胞增殖，并诱导细胞凋亡。

其中蛋白磷酸酶活性可以对细胞核有影响，而脂质磷酸酶活性又可以对细胞表面产生影响，对肿瘤细胞间黏附作用起到多方面的稳定和增强作用，这就能从一定程度上抑制肿瘤细胞的迁移和扩散，甚至诱导肿瘤细胞的凋亡。此外，PTEN还可以抑制肿瘤血管生成，从而阻断对肿瘤营养供给，进一步抑制肿瘤转移和诱导其凋亡，发挥抑制肿瘤的作用。

PTEN基因在肝癌中的突变或丢失

日本科研人员收集了96例肝癌患者基因检测结果资料［4］，经统计分析后发现，其中有25例患者(占基因检测患者的27%)均有不同程度的等位基因丢失的现象发生。此外发生基因突变的患者有5例，其中，有2例患者的第8外显子的C-G基团发生突变，另有2例患者的第4外显子的缺失了4个碱基。

PTEN基因在肝癌中有着非常重要的作用。在对人类肝癌细胞的观察中［5］，常有PTEN表达太弱，或者PTEN表达缺失，以及降解PTEN的miRNA的表达上调等报道。李建坤等人的将小白鼠进行杂交培育［6］，选择性缺失PTEN基因，结果显示，PTEN缺失的小鼠有肝脏不典型腺瘤样增生的现象出现。在后期对PTEN作用的深入研究结果表明，肝脏缺失了PTEN基因，就会出现肿大，HCA，HCC以及肝脏细胞衰老等疾病。

PTEN与肝癌前期某些病理的关系

脂肪性肝炎以及肝脏细胞纤维化的进一步发展就会引起肝癌发生，脂肪性肝炎以及肝脏细胞纤维化被认为是肝癌前的病理状态。有研究报道［7］，肝脏中PTEN的缺乏会诱导小鼠肝脏纤维化，还能触发肝脏细胞的发生脂肪变性，并且发生炎症。另外有研究表明［8］，在肝炎病人中有大量的HBV-X蛋白(HBx)存在，它能通过某些不确定的方式下调PTEN表达，进而促进了肝脏细胞的进一步病变，最终形成肝癌。因此，我们可以设想，是不是能够通过抑制HBV-X蛋白的表达来促进PTEN基因的表达，从而预防肝炎或肝细胞纤维化进一步转化为肝癌呢，这就有待研究学者们进一步研究和发现。

综上所述，今年来国内外医学界关于PTEN基因各方面都研究得很多，尤其是PTEN基因在与和肝癌的发生发展之间的关系研究。防止和改变PTEN的突变或缺失是保证肝癌的发生几率降低的良好手段，为我们预防和治疗肝癌以及开发新的抗肿瘤药物、指导临床治疗提供了一个新的方向和思路。

1 Steck PA，Pershouse MA，Jasser SA，et al.Identification of a candidate tumour suppressor gene，MMACI，at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers.Nat Genet，1997(15):356-362.

2 段小娴，陈立霞，曹骥，等.肝细胞癌组织中PTEN蛋白的表达以及与肝癌侵袭转移的关系［J］.实用癌症杂志，2007，22(3):263-265.

3 HoPkin-K． Asur Prising function for the PTEN tumorsuPPressornewsl． Seienee．1998，282( 5391) : 1027，1029-1030．

4 KawamuraN，Nagai H，Bando K，et al.PTEN/MMAC1 mutations in hepatoeellular earcinomas:somatic inactivation of both alleles intumors.Jp-JCaneer-Res，1999，90(4):413-418.

5 郭双平，王丽，王文亮，等.抑癌基因PTEN在肝癌组织中的突变及其对肝癌细胞增殖和凋亡的调控作用［J］.中华病理学杂志，2006，35(8):467-472.

6 李建坤，王顺祥，吴晓慧.HIF-1α与PTEN肝细胞肝癌中的表达及其临床意义.第五届中国肿瘤学术大会暨第七届海峡两岸肿瘤学术会议［C］.国际肿瘤细胞与基因治疗学会会议，第二届中日肿瘤介入治疗学术会议论文集，2008.

7 谢毅，陈昕，钱海鑫，等.肿瘤基因AKT2在肝癌中的表达及其临床意义［J］.中华肝胆外科杂志，2012，18(1):34-36.

8 张鸣杰，张国雷，魏云海，等.FHIT，FN和PTEN在肝癌组织中的表达及临床意义［J］.中华普通外科杂志，2012，27(6):487-490.