米非司酮治疗子宫肌瘤的作用机理分析

潘鑫

武警新疆边防总队医院 新疆乌鲁木齐 830006

子宫肌瘤主要表现为异常子宫出血和压迫症状，异常子宫出血如月经紊乱、经量增多、继发贫血是女性就诊的主要原因，也是子宫切除的主要指征。半数以上的患者在子宫切除术后出现头痛、乏力、潮热、夜尿增多、张力性尿失禁和性欲减退等症状，绝经前切除子宫者及时保留卵巢，也常引起更年期综合征、冠心病及骨质疏松症的提早出现，这些症状统称为“子宫切除术后综合征”(posthysterectomy syndrome)［1］。

子宫肌瘤的发病机理:子宫平滑肌瘤是衍生自单个子宫肌层细胞的单克隆性增殖，发病机理最初可能归因于染色体畸变和(或)特殊基因作用的结果［2］，细胞遗传学研究提供的证据表明，在平滑肌瘤细胞单一无性系平滑肌细胞的增殖，虽然起初的活动特征不清楚，但是卵巢类固醇激素在平滑肌瘤的生长过程中起了重要的作用，子宫肌瘤在妇女生育期生长而在绝经后消退，而且促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRHa)治疗后抑制了卵巢激素生成，导致了平滑肌瘤体积的减小，在GnRHa治疗中止后平滑肌瘤体积恢复，这些发现认为肌瘤生长依赖于卵巢性激素。孕激素和孕激素受体在子宫肌瘤的生长中起了重要的促进作用。

孕激素可能刺激了平滑肌瘤的有丝分裂活性和增值，服用安宫黄体酮组较为用药组增加了平滑肌瘤的有丝分裂活性，在用GnRHa加上孕激素来处理子宫肌瘤时，其子宫肌瘤缩小的发生频率和缩小程度远不如单用GnRHa更为有效，这就说明了孕激素与子宫肌瘤之间的关系。孕激素可增加凋亡抑制蛋白Bcl－2的表达，在月经周期的分泌期Bcl－2表达最高，Bcl－2在肌瘤组织较正常子宫肌层表达高，孕激素还上调了Ki－67抗原的表达，其在肌瘤组织表达高于正常子宫肌层，平滑肌瘤细胞包含了免疫反应的表皮生长因子(EGF)，在有雌激素无孕激素时，EGF基因表达并不增高;雌激素和孕激素同时存在时，EGF基因表达则增加，说明孕激素在调控子宫肌瘤EGF基因表达方面起了主要作用。此外孕激素通过下调胰岛素样生长因子IGF－I的表达对平滑肌瘤的生长和存活还产生抑制作用。肌瘤生长的调节因素极其复杂，目前对孕激素如何促进子宫肌瘤组织生长尚不完全肯定。

孕激素受体(PR)人类孕激素受体PR由934个氨基酸组成，有A和B两种亚型，以往的研究证实子宫肌瘤及周围正常组织中的PR以A型为主，PR亚型PR－A和PR－B浓度在肌瘤组织高于邻近的子宫肌层组织，肌瘤中PRmRNA及PR蛋白表达水平均高于正常肌组织，另外GnRHa下调了PR、PR－A and PR－B在平滑肌瘤的表达，从而缩小了子宫肌瘤的体积。同时PR表达增加与肌瘤组织中有丝分裂抗原Ki－67水平呈显著正相关。

米非司酮的作用机理:米非司酮是作用于受体水平抗孕酮药物，它主要作用于孕酮受体，与孕酮竞争受体达到阻断孕酮作用的目的，米非司酮使用后使孕激素水平下降，米非司酮与PR的亲和力是孕酮的5倍，可优先占据PR，对孕酮起竞争性抑制作用。此外米非司酮又通过非竞争性抗雌激素作用，破坏了下丘脑－垂体－靶娴轴，促使子宫肌瘤退缩，并诱发闭经。米非司酮进入人体后，在细胞色素P450酶3A4的催化下，发生去甲基化和羟基化作用，并最终代谢为单去甲基化物、双去甲基化物及羟基化物，以上3种主要代谢产物对人孕酮体和糖皮质醇受体均有较大的亲和力。

米非司酮对子宫肌瘤细胞凋亡的影响细胞凋亡的发生是部分由于抗凋亡基因(bcl－2)与凋亡诱导基因(bax)间的比率决定。Bax基因是一种与bcl－2同源的相关蛋白质，具有对抗bcl－2生物活性，促进细胞凋亡的作用。Bcl－2与bax形成细胞凋亡的正负调控，两者间比率决定细胞是否走向凋亡。服米非司酮后子宫肌瘤细胞凋亡指数显著升高，bax基因表达明显上升，激活了bax基因，诱导瘤细胞凋亡，从而起到消减瘤体的作用。

子宫肌瘤为妇科最常见的良性肿瘤，用米非司酮治疗可以使子宫肌瘤体积缩小，减少子宫血流，具有明显的临床疗效，用药后绝大多数病人当月就停经，使出血止住(停药后后，一般在6周内恢复月经)，患巨大子宫肌瘤伴严重贫血者，手术前用此药使肌瘤缩小，易于子宫手术切除，减少术中出血，但停药后复发问题和基于安全前提下的合适剂量与疗程有待研究解决。

1 Darlene C，Recker，Patricia M，Perry.Postsurgical pain syndromes:Chronic pain after hysterectomy and cesarean section［J］.Techniques in Regional Anesthesia ＆ Pain Management，2011，15(3):133－139.

2 吴洁丽.米非司酮在子宫肌瘤中研究进展［J］.国外医学(计划生育生殖健康分册)，2008，27(3):189－192.