慢性肾衰竭继发性甲状旁腺功能亢进患者微炎性反应状态研究进展

张建荣 综述 李冀军 审校

2000 年，Sehomig 等［1］提出了“微炎性反应状态”的概念，认为慢性肾衰竭患者在没有全身或局部急性临床感染迹象时，血液中反映炎性反应状态的标志物水平仍轻度升高，具有持续和相对隐匿的特点，其实质是免疫性炎性反应。

近年来，随着尿毒症患者体内存在微炎性反应状态被不断证实和营养不良－炎性反应－动脉粥样硬化综合征(malnutration－inflammation－atherosclero－sis syndrome，MIA)［2］的提出，慢性肾衰竭患者体内的炎性反应与营养不良，心血管并发症、贫血等各种并发症之间的关系日益受到重视。笔者对慢性肾衰竭继发性甲状旁腺功能亢进(甲旁亢)患者微炎性反应状态的研究进展作一综述。

1 微炎性反应状态的相关因子

微炎性反应状态是指机体在微生物、内毒素、各种化学物质、补体、免疫复合物、生物相容性不良的透析膜等的刺激下，以单核巨噬细胞系统激活，CRP、IL－6、TNF－α 等为主的促炎性反应因子释放为中心的缓慢发生和持续存在的轻微炎性反应。目前认为，各种原发及继发肾脏疾病均存在机体免疫功能异常，并伴随炎性反应因子的异常表达［1］。IL－6、IL－8、IL－18、TNF－α 是长期血液透析治疗中急性或慢性炎性反应疾病的关键介质［3，4］，分述如下:

1.1 CRP 环状五球体蛋白，相对分子质量105 ku，基本功能为非特异性防御，在细胞因子IL－6，IL－1β 和TNF－α 的刺激下由肝细胞合成。CRP 是炎性反应的重要标志物，在炎性反应过程中有双重生物学效应，通过激活补体系统及与脂蛋白结合加重内皮损伤，使淋巴细胞激活分泌多种细胞因子参与体内炎性反应［5］。多项研究证明慢性肾衰竭维持性血液透析患者血CRP 与细胞因子IL－6、TNF－α 呈显著正相关，提示MHD 患者微炎性反应存在的血清标志物变化存在一致性［6］。有报道指出稳定透析患者应每3 个月测定CRP来判断微炎性反应状态。CRP 与营养、贫血、心血管疾病、高脂血症、高血压心血管重塑、心肌梗死后心室重塑等相关［7］，对透析患者死亡具有预示作用。Owen 等［8］长期随访123 例透析患者发现，CRP 高的患者整体及心血管病死率明显高于CRP 低的患者，高CRP 患者发生心肌梗死的危险是低CRP患者的3 倍，表明炎性反应在心血管并发症中起重要作用。

1.2 IL－6 一种重要的促炎性反应细胞因子，主要生物学功能是调节B 细胞的增殖和分化，同时也是与肾小球疾病关系最密切的一种炎性反应细胞因子，可诱发其它炎性反应介质而间接发挥作用致肾小球系膜细胞增殖、硬化及肾脏疾病恶化。

1.3 TNF－α 单核巨噬细胞产生的多肽，在肾小球系膜细胞和近曲小管上皮细胞也可产生。TNF－α 能通过肾小球系膜细胞形成氧基团，加重肾小球损害和纤维化。TNF－α 的量与肾功能损害的程度呈正比，是反映病情及透析效果的重要指标之一。

1.4 IL－8 巨噬细胞和内皮细胞产生，相对分子质量为8000，由72 个氨基酸组成。IL－8 是对中性粒细胞趋化性和激活作用最强的细胞因子。文献［9］证实IL－8 参与了透析过程中一过性白细胞减少、肺毛细血管内的白细胞滞留、低氧血症、低血压和透析相关性关节炎的急性发作，并造成长期血透患者的抗感染能力下降。

1.5 IL－18 成熟的IL－18 有157 个氨基酸残端，分子质量约18 300。慢性肾衰竭患者的血浆水平显著增高［10］。有研究表明，血管粥样硬化斑块中有IL－18、IL－18R 的表达，且斑块处血管内皮细胞及平滑肌细胞产生IFN－γ(IFN－γ可促进动脉粥样硬化的形成)。在没有粥样硬化的血管中未检测到IL－18 的表达，提示IL－18 在动脉粥样硬化的形成过程中有重要作用［11］。

2 微炎性反应状态的发生机制

慢性肾衰竭时的各种代谢产物，包括晚期氧化蛋白产物(AOPP)、晚期糖基化终产物(AGE)、β2－微球蛋白(β2－MG)、同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C(CysC)、白介素8(IL－8)、白介素18(IL－18)、全段甲状旁腺激素(iPTH)和瘦素等［12］在患者体内长期处于较高的水平，可刺激细胞产生氧化应激，并激活丝裂原化蛋白激酶(MAPK)信号系统、调节转录因子NF－κB、AP－1 与过氧化物体增殖物激活受体(PPAR)的活性，活化炎性反应细胞，使IL－1、IL－6 等的表达增加，从而引起炎性反应［13，14］。Pereira 等［15］研究表明，慢性肾衰竭患者循环中的细胞炎性反应因子IL－1、IL－6、TNF－α 等水平明显升高。微炎性反应状态最终可导致营养不良、心血管并发症、促红素抵抗、动脉粥样硬化心血管疾病和肾性骨病的发生。

文献［15］对66 例透析前患者血清CRP 等指标进行为期1 年的跟踪研究，发现23 例(35%)存在CRP 升高，相关因素分析认为透析前炎性反应具有普遍性，CRP 升高提示持续的炎性反应状态。梁敏等［16］研究显示，尿毒症患者血浆TNF－α 和IL－1 等炎性反应介质主要来源于单核细胞。循环中的新喋呤主要由单核细胞释放，故循环新喋呤水平被认为是判断单核细胞活化重要标志，其上升水平与CRP 的含量呈正相关，提示尿毒症时单核细胞活化可能与微炎性反应的形成有关。

另外，透析相关的因素，包括透析膜的生物相容性、膜的厚度及膜的物理化学性质，透析通路慢性隐匿性感染，透析液的细菌、内毒素污染，以及透析方式的选择等也都是引起慢性肾衰竭患者微炎性反应状态的原因。

3 甲状旁腺激素在微炎性反应状态中的作用

在慢性肾脏病进展中，低钙血症和(或)1，25(OH)2D3缺乏、钙“阈值”改变及高磷血症等可导致患者血循环中甲状旁腺激素(iPTH)水平的升高，临床表现为继发性甲状旁腺功能亢进。除引起肾性骨病、周围神经改变、皮肤瘙痒、异位钙化等多系统损伤外，iPTH 还是尿毒症性心肌病变的重要因素之一。有临床和实验研究表明，慢性肾衰竭患者中iPTH引起的细胞钙超载和间质纤维化可导致非高血压患者左心室舒张功能减退［17］。iPTH 减少可能对左室功能紊乱患者的心力衰竭有治疗作用［18］。iPTH 还可以抑制红细胞的生成，加重尿毒症患者的贫血和参与脂质代谢异常，是引起尿毒症患者多脏器功能损害的重要原因之一。

近来的研究发现，iPTH 在免疫炎性反应方面亦发挥重要作用。iPTH 被认为参与血液透析患者的微炎性反应过程。Yunshan 等［19］在MAPK 或NF－κB 拮抗剂存在(不存在)的情况下，用不同浓度的PTH 来处理人近端小管上皮细胞(HK－2)，结果显示浓度在10－12 ～10－10 M 之间的PTH 能够促进结缔组织生长因子(CTGF)的表达，也能促进MAPK P42、P44 及NF－κB 的活化，而使用MAPK 或NF－κB的拮抗剂则可抑制PTH 对HK－2 表达CTGF 的刺激作用。提示PTH 可以通过MAPK、NF－κB 途径刺激人近端小管上皮细胞CTGF 的表达，其在肾脏纤维化和炎性反应过程中发挥重要作用。

王碧飞等［20］研究观察结果显示，应用活性维生素D3冲击治疗继发性甲状旁腺功能亢进时，在有效控制继发性甲旁亢的同时，还伴有血中炎性反应指标IL－6 与CRP 的显著下降，提示活性维生素D3冲击治疗能抑制维持性血液透析患者的微炎性反应。因为iPTH 被认为参与血液透析患者的微炎性反应过程，所以活性维生素D3冲击治疗伴随的微炎性反应状态的减轻有可能是由于iPTH 的下降而出现的间接效应。Mony 等［21］通过建立大鼠尿毒症主动脉瓣钙化的模型，发现PTH 可以介导主动脉瓣钙化的炎性反应过程(包括巨噬细胞的浸润等)。蒋宁君等［22］实验提示，重组人PTH 可以通过抑制角质形成细胞表达IL－8 等细胞因子，从而抑制角质形成细胞的增殖。

iPTH 损伤中性粒细胞和B 淋巴细胞，引起免疫力下降。Almqvist 等［23］对45 例原发性甲旁亢患者进行观察研究，发现这些患者均存在亚临床炎性反应(炎性反应标记物IL－6、CRP、ESR 浓度高)及内皮功能障碍(标记物血管粘附分子－1、E－选择素浓度高)的表现。并且观察1 年后，这些炎性反应标记物的浓度均较前升高。他们的研究还发现，粒细胞和单核细胞表面均存在PTH 受体，血浆PTH 浓度的升高使得这些受体下调。

有研究发现，慢性肾衰竭患者的血CRP 与PTH 呈正相关，但iPTH 与CRP 等炎性反应因子之间有着怎样的相互作用，它们在慢性肾衰竭患者微炎性反应状态形成中的具体作用如何，iPTH 是否作为一种促炎性反应释放因子发挥作用，对其进行干预能否减轻透析患者微炎性反应状态、治疗继发性甲旁亢，这些问题均需要进一步的研究来证实。

4 小结

慢性肾衰竭患者微炎性反应状态参与了心血管疾病［24］、贫血、营养不良、肾性骨病的发病过程，严重影响患者的生活质量和生存率。研究微炎性反应状态发生机制为临床预防、治疗终末期肾病患者的各种并发症提供了一条新的治疗思路。继发性甲旁亢是慢性肾衰竭的常见并发症，甲状旁腺激素参与了血液透析患者的微炎性反应过程。但是由PTH 异常引起的炎性反应及免疫紊乱，其发生机制及在慢性肾衰竭进程中的作用等仍有待探讨;iPTH 与CRP 之间有着怎样的相互关系，以及在慢性肾衰竭患者微炎性反应状态中的具体作用机制如何，需要大样本多中心的研究来进一步证实。

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