宫颈癌中新辅助化疗的意义

雷 慧，王建军，童晓文

同济大学附属同济医院妇产科，上海 200065

1 新辅助化疗的定义

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)于1989年由Skarin等提出并报道了初步临床疗效，认为某些癌症患者在手术之前先给予化疗可提高疗效并改善预后;目前已成为各种恶性肿瘤多学科综合治疗中的重要组成部分。局部晚期宫颈癌患者可在手术或放疗前给予一定疗程的化疗，以缩小局部肿瘤体积、清除或抑制亚临床转移灶，为不能手术的患者争取手术机会，甚至保留卵巢和阴道功能，提高患者的生存质量，还可以提高手术及手术后放疗的敏感性，进一步改善患者预后［2-3］。IA1期宫颈癌患者低风险转移性，只需要行锥形宫颈切除术或简单的子宫切除术。故新辅助化疗主要适用于局部晚期宫颈癌(locally advanced cervical cancer，LACC)。局部晚期宫颈癌是指一组具有不良预后因素的高危宫颈癌，不良预后因素包括局部肿瘤直径≥4 cm、组织分化差(病理分级Ⅲ级以上)、宫颈鳞腺癌、透明细胞癌或黏液性腺癌等特殊病理类型、盆腹腔淋巴结转移、宫旁受侵犯、手术切缘阳性等，目前多指局部肿瘤直径≥4 cm的早期宫颈癌(Ⅰb～Ⅱb)。此类宫颈癌单纯手术或放疗不易控制，容易发生淋巴转移或远处转移，预后差，5年生存率低［4］。非大块性早期宫颈癌患者的5年生存率在88%与97%之间［5］，而大块性肿瘤患者的生存率则低至50% ～60%［6］。有人建议早期宫颈癌行手术治疗，对于不适合手术的患者可选择放化疗，MRI及PET-CT检查发现淋巴肿大的宫颈癌患者，放化疗是第一选择。

2 新辅助化疗及手术

术前新辅助化疗的意义包括:1.早期治疗术前已存在的微小转移和亚临床灶;2.控制术中和术后医源性转移，在肿瘤各级血管和淋巴管未被损伤之前给药，提高局部药物浓度，达到高效杀伤作用;3.缩小肿瘤体积和范围，降低肿瘤分期，为原来无法手术的患者创造手术可能性，并增加广泛手术时保留患者卵巢和阴道功能的机会，提高患者生活质量［7-8］，4.为判断或选择抗癌药物提供依据。王光［9］等回顾性分析了2005年6月至2009年4月在北京大学人民医院手术治疗的66例ⅠB2～ⅡB期宫颈癌患者的病例资料，根据术前是否行化疗分为术前化疗组(研究组)和直接手术组(对照组)，评价新辅助化疗组的近期疗效，比较两组的手术时间、术中出血量、盆腔淋巴结转移率、脉管癌栓阳性率、宫旁及阴道断端有无癌转移等，结果41例宫颈癌患者术前行新辅助化疗的总临床有效率为58.54%(24/41):完全缓解率为4.87%(2/41)，部分缓解率为53.65%(22/41)，病情稳定为 36.58%(15/41)，疾病进展为4.87%(2/41)。术前化疗组淋巴、脉管癌栓转移率36.58%(15/41)，直接手术组转移率72.00%(18/25)，差异有统计学意义(P ＜0.05);但手术时间、出血量差异无统计学意义(P＞0.05)。可见宫颈癌患者术前行新辅助化疗可有效缩小病灶，降低淋巴、脉管内癌栓转移率。IB1期及IIA期的治疗原则是根治性手术，未明确规定术前是否需要新辅助化疗，有人做了一项META分析，通过与单纯根治性手术对比表明术前新辅助化疗的意义，结果术前新辅助化疗减小了肿瘤包块及淋巴转移［10］。Park 等［11］采用紫杉醇联合顺铂方案作为治疗局部晚期宫颈癌的新辅助化疗，有效率为90.7%，其中完全缓解率为39.5%，化疗后100%的患者接受了手术。宫颈癌的常用手术方式是广泛性全子宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫术，但是由于女性盆腔解剖较复杂，手术时间长、切除范围大、脏器暴露时间长、操作难度大，术后容易出现各种并发症，进而影响患者生存情况及生活质量，但近年来随着宫颈癌根治术方法的改进及术前新辅助化疗的应用，并发症发生率明显降低，仅约 20%左右［12］。NACT也没有报道增加了手术难度［13］。由于宫颈癌筛查的普遍性及有效性，很多女性在早期和年轻时就能及早发现宫颈癌，在现在晚孕的社会，很多患有宫颈癌的年轻女性面临着一个巨大挑战——对于保留生育功能手术的强烈要求。新辅助化疗能缩小肿瘤大小从而允许行保留生育能力的手术，以上表明术前新辅助化疗有显著意义。

3 新辅助化疗和放疗

中晚期子宫颈癌以根治性放射治疗为首选，但治疗效果不理想，主要原因是:1)肿瘤局部未控和复发;2)淋巴结转移和远处播散，可能与肿瘤体积大、有较多含氧细胞和宫旁浸润对放疗不敏感及放疗不能控制照射野以外的亚浸润灶等有关。增加放疗剂量也难提高盆腔控制率，并且放疗达到一定剂量时并发症明显增加。现提倡同步放化疗，该措施是治疗中晚期宫颈癌的方法之一，包括局部晚期宫颈癌，广泛淋巴结转移甚至全身转移的宫颈癌以及宫颈癌的复发和转移。而同步放、化疗较单纯放疗减少了局部复发和远处转移，提高了生存率。宫颈癌术前放疗属于局部治疗，其优点是减少术中肿瘤细胞的种植，使肿瘤缩小，分期降低，从而提高手术切除率，降低术后原发肿瘤的局部复发率。术前化疗属于全身性治疗，不仅直接杀伤肿瘤细胞，而且还可以消灭可能的微转移灶。所以，化疗在肿瘤的转移、复发方面起着重要作用。化疗与放疗同时应用具有协同增效的作用。放疗属于局部治疗，对远处转移作用小，而化疗可治疗远处转移，放疗化疗有机结合是宫颈癌新辅助治疗的基础。临床研究发现同步放化疗具有如下几个优势:(1)化疗和放疗对不同周期的肿瘤细胞敏感性不同，同步放化疗较单一治疗作用范围更广;(2)化疗可使肿瘤细胞的周期停滞在对放疗敏感的G2、M期，启动非增殖细胞进入增值周期并对放疗敏感;(3)化疗可以抑制放疗后肿瘤细胞的DNA修复过程，而放疗可提高肿瘤细胞对化疗敏感性，进一步缩小肿瘤体积;(4)同步放化疗并不延长放疗的照射时间。自1999年以来，至少已有5个随机研究和2个荟萃分析提示同步放化疗与单纯放疗相比可提高无病生存39%，使死亡危险下降30% ～50%，减少局部和远处复发［14-15］。为探讨同步放化疗对中晚期宫颈癌患者的临床疗效，将46例中晚期宫颈癌患者分为治疗组和对照组各23例，对治疗组实施根治性放疗联合化疗，对照组仅根治性放疗，结果治疗组疗效明显优于对照组(P＜0.05)。故认为对中晚期宫颈癌实施同步放、化疗可提高患者的存活率和缓解率［16］。目前国内外常用的宫颈癌增敏化疗方案:DDP:50～70 mg/m2+5-FU:4g/m2(96 h持续静脉滴入)，放疗第1天和29 天;DDP 周疗:40 mg/m2，放疗第 1、8、15、22、29、36天。根据患者的年龄、一般状况和放化疗中耐受情况酌情调整化疗剂量。由于所用的化疗药物是小剂量的，故其不良反应要低于放疗加辅助化疗，对于大多数患者来说可以耐受。Eifel［17］的一项随机试验比较了局部晚期宫颈癌的同步放化疗和盆腔扩大野的放疗，结果证实DDP和5-FU联合放疗明显地提高了局部晚期宫颈癌的生存率而没有增加与治疗相关的晚期并发症。综上所述，无论是回顾性研究还是前瞻性研究均认为同步放化疗对宫颈癌的疗效要优于单纯放疗，且耐受性良好;以顺铂为基础的同步放化疗明显延长了患者的无病生存期和总生存期［18］。

4 影响疗效的因素

4.1 化疗的疗程和途径

近年来有学者提出新辅助化疗的疗效与化疗疗程明显相关。2007年Benedetti在国际妇科肿瘤会议上发表评论，指出NACT的主要缺点在于:可能延误有效治疗的时机;可能引起放疗耐药癌细胞的形成;可能导致对放疗的交叉耐药，并正式提出短时限、高剂量的新型NACT模式。近期一项Meta分析收集了23项研究2946例患者的数据，结果显示化疗疗程短于14天或顺铂剂量大于等于25 mg/m2/week者，患者预后较好;与此相反，若化疗疗程长于14天或顺铂剂量小于25 mg/m2/week，则NACT将对预后产生不良影响。据给药途径可分为静脉化疗和动脉栓塞灌注化疗两种，动脉给药具有一定创伤性、高选择性及费用较高的特点，且在无条件的医院很难开展，介入治疗的最大优势在于药物的首过效应，这使得药物首先接触的组织器官优先摄取药物以得到最大抗癌药物生物反应的目的。静脉给药方法较介入治疗简便、损伤小、风险低、费用低廉、患者易于接受。为了探讨子宫动脉灌注新辅助化疗对于Ⅱ期宫颈癌患者的治疗效果，评价其临床价值，Ⅱ期宫颈癌患者86例随机分为观察组和对照组各43例，对照组患者给予常规治疗，观察组患者给予子宫动脉灌注新辅助化疗，比较2组治疗效果。结果观察组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，故动脉灌注新辅助化疗对于Ⅱ期宫颈癌患者治疗效果较好，具有很好的临床价值［19］。动脉灌注栓塞化疗在NACT中近期治疗效果好，有着疗程短、化疗副反应轻等明显优势，但在病例的选择方面有一定局限，影响了患者的远期预后［20］。目前化疗方案有很多种，大多以铂类为基础，PT方案最为常见，紫杉醇属于新型抗微管药物，只结合到聚合微管，可以促进微管蛋白聚合抑制解聚，从而保持微管蛋白稳定，进而使肿瘤细胞分裂停止有丝分裂期，阻断肿瘤细胞正常分裂。提示TP方案可以诱导宫颈癌细胞的凋亡。

4.2 病理类型

NACT的有效性跟宫颈癌的病理类型息息相关，化疗敏感性是选择NACT的关键［21］，大多数学者认为，宫颈鳞癌的新辅助化疗效果明显优于腺癌。

4.3 肿块大小

由于化疗药物的组织渗透能力有一定局限性，有学者认为宫颈癌新辅助化疗的疗效与肿瘤直径有关，指出肿块直径＜5 cm，其化疗反应率较高，远期无瘤生存率也高，随着肿块的增大疗效明显降低。

4.4 FIGO 分期

通过比较，有人提出FIGO期别是一个独立预测新辅助化疗疗效的因素，期别越晚反应率越低。但也有研究显示新辅助化疗的疗效与分期无关［22］。

4.5 分子因素

一些分子因素也发现跟NACT相关，包括丛生蛋白［23］，抗凋亡抗体和核苷酸切除修复交叉互补组［24］等。

5 小结

新辅助化疗可提高局部晚期宫颈癌的近期疗效、手术机会，减少手术风险，使年轻患者保留生理功能、减少淋巴转移等。最近ASCO II期临床试验也表明宫颈癌对新辅助化疗有高反应性并且化疗副反应是可接受的［25］。但关于其总有效率、临床缓解率、5年生存率、肿瘤复发率的观察结果也存在分歧。对部分局部晚期宫颈癌患者，新辅助化疗可使相当一部分不具备手术指征的晚期患者获得了手术机会，并且延长了生存期，其前景令人鼓舞。总之，现在化疗特别是新辅助化疗已经广泛地使用在宫颈癌的临床治疗中，宫颈癌术前新辅助化疗的III期临床试验仍在进行中，局部晚期宫颈中NACT的有效率仍需进一步探索，从如何降低联合化疗的不良反应，加强抗癌药物间的协助用，运用新的化疗药物和新的联合用药方案等各方面加强。

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