老年类风湿关节炎特点及治疗策略

李玉琴，程芳，吕阳，陈轶楠，张丽

(1.解放军第463 医院干部病房;2.空军9327 部队卫生队，辽宁 沈阳 110001)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种病因不明的自身免疫性疾病，多见于中年女性，我国的患病率约为0.32%～0.36%。主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎。关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等，造成关节软骨、骨关节囊破坏，导致关节畸形和功能丧失。老年类风湿关节炎在临床表现、诊断和治疗等方面，有与中青年类风湿关节炎不同的特点。现将老年类风湿关节炎的特点及治疗方案综述如下。

1 老年类风湿关节炎的特点

类风湿性关节炎虽然好发于中青年，但由于该病80%处于长期反复发作状态，进入老年期后，由于生理机能的改变，该病的临床特点也会出现相应的变化。还有部分患者进入老年期才发病，他们的临床特点也必然与早发型类风湿性关节炎有所不同［1］。

1.1 老年类风湿关节炎病程 由中年迁延到老年，也有20%的患者是在60 岁以后发病的，急性发病较多，男性多于女性。大关节受累症状较重，老年类风湿关节炎常见手和足浮肿，常以肩关节和膝关节作为首发，肩关节受累的较多，而首发在跖趾关节及趾间关节受累的少。晨僵的时间短，关节症状及关节功能障碍均重于青中年患者［2］。另外，老年患者肩膀和骨盆部有多部位肌痛症状，并迅速出现强直和触痛，发生率是年轻患者的4 倍，如果炎症反应不能有效地得到控制，进行性骨关节损害将是未来的结局。

1.2 易用药物控制 老年患者的病情虽然较重，但易被抗风湿药控制［3］。据报道，治疗1 年以上的老年首发患者关节功能改善，1 级者占74%，青年组仅54%，提示老年患者预后良好。

1.3 化验类风湿因子大多阴性 老年类风湿因子大多阴性或滴度较低［4］。近年发现的一类抗瓜氨酸蛋白抗体可在早期出现，对类风湿因子具有较高的敏感性和特异性，被视为新的血清学指标。

1.4 肺部并发症多见 类风湿患者关节外表现为乏力、肺纹理增多和肺间质病变多见，并发心血管疾患亦明显增多，而皮下结节少［5］。以往对老年类风湿关节炎患者，只注意关节病变，往往忽视了肺部的表现。因此，当老年肺部出现病变，经常规抗炎治疗无效时，应想到是否有类风湿致病因素的存在。

2 注意与其他疾病鉴别

2.1 与老化引起的骨性关节炎鉴别

一个值得注意的问题是老年类风湿关节炎患者并发老化性骨关节炎者高达79%。以膝关节起病者可被误诊为骨关节炎。因而对老年患者，当出现膝关节持续肿胀，经休息及非甾体抗炎药物治疗不能缓解者，应考虑到早期类风湿关节炎的可能［2］180－182。

2.2 与风湿性肌痛鉴别

风湿性肌痛常与老年类风湿关节炎不易鉴别。因为老年类风湿关节炎病人可有风湿性多肌痛样表现，包括肩、髋关节疼痛、晨僵、低热、体重减轻，血沉增快，类风湿因子阴性。风湿性多肌痛也可有滑膜炎，使得鉴别诊断进一步困难。一些具有类风湿多肌痛样表现的患者多发展成典型的风湿性关节炎，在确诊前密切观察是必要的。

2.3 与痛风鉴别

多关节受累的痛风在老年人中常见，易与类风湿因子阴性的类风湿关节炎相混淆。由于16%的75 岁以上的老年人有高尿酸血症，因此当老年人有多关节痛、血尿酸增高时，不一定就是痛风，也可能是老年风湿性关节炎，需要认真鉴别。在滑液和组织中发现尿酸盐结晶可确诊为痛风。

3 最新治疗观点与用药

2009 年1 月27 日英国版的《风湿病学》杂志网络版公布了英国风湿病学会和英国风湿病医师学会最新的类风湿关节炎治疗指南，学会一致认为治疗类风湿关节炎的目的主要包括:控制滑膜炎症;减轻症状;促进患者自我管理;改善躯体功能;提高心理社会功能;监测药物的不良反应;对合并症进行治疗和筛选。

类风湿关节炎的关节破坏、骨质丧失和畸形可以出现在疾病的早期，而且自然缓解时非常罕见，所以现代治疗类风湿关节炎的策略应是早期诊断、早期治疗;联合用药;长期观察。目的是缓解关节炎引起的关节肿痛、晨僵等症状，控制疾病发展防止关节骨的破坏，减低致残率并改善其功能［6］。

3.1 老年患者也要积极用药

由于老年人对药物尤其是控制病情抗风湿药的耐受性差，出现毒性反应几率高，所以医师多采取低剂量、缓慢治疗的策略。可是由于治疗疗程长，用药时间长，反而增加了关节破坏和出现药物毒副作用的风险。所以，最新的观点认为老年患者也要早期积极用药，但要强调正规个体化治疗。

3.2 治疗药物

治疗药物分4 类:第一类是非甾体抗炎药;第二类药物为缓解疾病的抗风湿药物;第三类是肾上腺素糖皮质激素;第四类植物药制剂。

(1)非甾体抗炎药 (NSAIDs) 非甾体抗炎药(NSAIDs)通过抑制环氧化酶活性减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。由于NSAIDs 使前列腺素的合成减少，故可出现相应的不良反应，如胃肠道不良反应:恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等;肾脏不良反应:肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全。NSAIDs 还可引起外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功能损害等，少数患者发生过敏反应(皮疹、哮喘)，以及耳鸣、听力下降、无菌性脑膜炎等。必须指出的是无论选择何种NSAIDs，剂量都应个体化;只有在一种NSAIDs 足量使用1～2 w 后无效才更改为另一种;避免两种或两种以上NSAIDs 同时服用，因其疗效不叠加，而不良反应增多;老年人宜选用半衰期短的NSAIDs 药物，对有溃疡病史的老年人，宜服用选择性COX－2 抑制剂以减少胃肠道的不良反应。应强调，NSAIDs 虽能减轻类风湿关节炎的症状，但不能改变病程和预防关节破坏，故必须与DMARDs 联合应用。昔布类药物－塞来昔布(200 mg 每日1～2 次 口服，依托考昔，120 mg·qd)胃肠道安全性较高［6］。

目前NSAIDs 是全球使用最多的药物种类之一。全世界大约每天有3000 万人在使用。随着NSAIDs 的使用的增多，这类药物的安全使用问题也越来越受到临床医师、药师、患者、社会和政府的关注。特别是默沙东公司于2004年10 月宣布主动从全球市场撤回万络(罗非昔布)。最近美国食品药品监督管理局(FDA)认为NSAIDs 存在潜在的心血管和消化道出血风险，要求这些药品生产厂家在其说明书中提出警示，这使NSAIDs 的安全用药成为目前全球医药界的热点问题。

(2)改善病情的抗类风湿药(DMARDs) 改变病情的抗风湿药是一组起效慢、疗效长、能缓解症状、延缓放射学进展、改变病程的抗风湿的药物。由于抗类风湿药多为免疫抑制剂，副作用较大，过去一般医院对抗类风湿药的应用比较保守。RA 一经确诊即应开始包括DMARDs 的联合、正规治疗。临床证据显示IIVIARD 在RA 的应用:早期使用，可以取得较好疗效，不增加毒性［7］，而且在疾病的早期使用，可以取得更好的疗效［8］。

改变病情的抗类风湿药物包括金制剂、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、羟氯喹、莱氟米特、甲氨蝶呤等。

部分老年RA 患者同时合并心血管病、糖尿病、高血压等，这些疾病的存在常常影响患者对RA 治疗的依从性以及药物的选择和疗效。因此在选择药物时，要综合、全面考虑病人的整体情况，给予早期、联合、个体化的优选方案。目前多数学者认为，在确诊3 个月内，应给予足量、足疗程的DMARDs 联合治疗，才能有效减低患者血液自身抗体滴度，只有这样，才能把握RA 患者的治疗的最佳“机会窗口”，积极地控制症状，最大程度地保护关节功能，尽可能减少残疾。待病情控制，将DMARDs 逐渐减量，最后以一种或两种DMARDs 药维持治疗，到病情完全缓解。

目前常用的联合用药方案有:甲氨蝶呤和环孢A 联合，甲氨蝶呤和来氟米特联合，以及甲氨蝶呤和柳氮磺毗啶、羟氯奎联合，后者被认为是在联合治疗中最佳联合治疗，且不增加毒性［9］。

(3)糖皮质激素 在类风湿关节炎治疗中，原则上不用激素，但对有严重的关节外症状者(如高热、大量心包积液、多个类风湿结节等)可小剂量使用，如泼尼松10～15 mg/d，晨起顿服，待症状改善后逐渐减量并停药。对于糖皮质激素，EULAR 2009 年治疗RA 的建议:大剂量(40～60 mg/d)可作为诱导缓解，应避免激素＞10 mg/d 的长期使用，小剂量(＜5 mg/d)长期维持有争议。

尤其是老年人应用激素更易产生激素的并发症，如糖尿病、心血管病变、白内障、青光眼、精神障碍、骨质疏松等，可增加心肌梗死和脑卒中的发生。

(4)生物药制剂 应用于临床治疗RA 的生物制剂有依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗和托珠单抗等，更趋向用于低疾病活动度和早期RA 患者［10－11］。生物制剂到底带来多少利弊，专家们进行了回顾性的再审视。不可否认生物制剂确实降低了RA 的病情活动，延缓甚至修复了骨破坏，减少了致残率，改善了RA 患者的健康状态［12－13］，而且与DMARD 比较TNF 拮抗剂的使用降低了RA 心血管疾病的风险［14］。

但其不良反应也引起了专家们的关注，这类药物均可能增加感染风险，因此，所有使用生物制剂的患者应该每年筛查结核，建议接种肺炎、流感和乙型肝炎疫苗［15］。

特殊RA 患者生物制剂的应用 2011 年ACR 年会还初步给出了高危人群中应用生物制剂的推荐意见:①合并恶性肿瘤RA 患者:对于5 年前接受过治疗的实体肿瘤或非黑色素瘤皮肤癌患者，推荐任何生物制剂;对于5 年内接受过治疗的实体肿瘤或非黑色素瘤皮肤癌、5 年前接受过治疗的黑色素瘤及接受过治疗的淋巴细胞增生性恶性肿瘤患者，均推荐利妥昔单抗;②合并肝炎RA 患者:对于有急性乙型肝炎病史、抗核抗体阳性患者，推荐阿巴西普;对于丙型肝炎患者，推荐依那西普;③合并充血性心率衰竭RA患者:纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅲ～Ⅳ级以及左心室射血分数≤50%的RA 患者，建议不采用抗TNF 生物制剂。

(5)免疫净化 除了药物治疗外，免疫净化疗法对类风湿关节炎也是一种有效的治疗方法。免疫净化疗法是利用离心分离、膜分离或吸附分离等技术去除血循环中异常的抗原、抗体、免疫复合物、炎症介质等病理成分，或去除免疫细胞(如淋巴细胞、中性粒细胞)以达到治疗疾病目的的一种治疗方法。目前，免疫净化疗法已广泛应用于治疗多种免疫相关性疾病，常用的免疫净化疗法包括血浆置换、免疫吸附和白细胞净化。类风湿关节炎是一种由自身免疫功能紊乱引起的疾病，患者血清中存在多种自身抗体和致炎细胞因子、炎症介质，免疫净化疗法可安全迅速有效去除致病成分，对快速缓解病情进展、提高药物疗效能起到很好的桥梁作用和辅助作用。2002 年美国风湿病学会将免疫吸附作为RA 的治疗方法之一［16］。

4 注意事项

老年患者生理机能减退，肾小球清除率下降等因素，对药物代谢、排泄存在不同程度影响，药物易在体内蓄积，增加中毒效应。因此，在治疗时既要考虑药物的联合选择及疗效，更要监测药物不良反应的发生。大剂量长期应用甲氨蝶呤易致肺纤维化，在服药过程中应注意观察肺部变化，此外，还要注意其肝肾功能损害及对骨髓抑制等。羟氯奎对视网膜的损伤要引起重视;柳氮磺毗啶易引起胃肠道反应，出现叶酸缺乏，对磺胺过敏禁用;糖皮质激素应选择达到有效的最小剂量，在症状控制、慢作用药物起效后，逐渐减量至停用，避免长期大剂量应用。

综上所述，早期、联合、个体化的规范治疗，是保证老年RA 患者康复的关键，在药物选择时，既要保证疗效，又要克服治疗带来的不良反应。

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