SDF-1/CXCR4与中枢神经系统损伤的研究进展

郭 昱，李生辉（天津医科大学总医院神经外科，天津 300052）

SDF-1/CXCR4与中枢神经系统损伤的研究进展

郭 昱，李生辉（天津医科大学总医院神经外科，天津 300052）

SDF-1；CXCR4；中枢神经系统损伤

基质细胞衍生因子-1（Stromal cell-derived factor 1，SDF-1）是由骨髓基质细胞产生的具有趋化活性的细胞因子。SDF-1与其特异性受体CXC 族细胞因子受体4（CXCR4）构成SDF-1/CXCR4轴。目前对SDF-1/CXCR4轴研究发现该生物轴参与多种生理及病理过程，如心脏及造血细胞的生成、分化、迁移和归巢，介导免疫及炎性反应并调节肿瘤的发生、发展、侵袭和转移。大量研究证实SDF-1/CXCR4在中枢神经系统中也起着重要作用。笔者主要对SDF-1/CXCR4在中枢神经系损伤的研究进行综述，现报告如下。

1 SDF-1/CXCR4的结构和功能

1.1 趋化因子SDF-1：1994年Nagasawa等人从小鼠骨髓基质细胞中克隆出SDF-1。其氨基酸序列含有4个保守的半胱氨基酸，N端含有2个半胱氨基酸，故将其归为趋化因子CXC亚家族，命名为CXCL12。SDF-1有两种同分异构体：SDF-lα和SDF-lβ。SDF-l种群间保守性极强，同源分析表明鼠SDF-1与人、猫、狗亲缘关系最为接近。人源性SDF-l和鼠源性SDF-l高度同源，仅相差1个氨基酸，同源性高达99%[1-2]。

1.2 趋化因子受体CXCR4：SDF-1的受体CXCR4，其编码基因位于人染色体2q21，编码352个氨基酸，是高度保守的G蛋白耦联的7次跨膜受体，有一个胞外N端，3个胞外环，3个胞内环和1个胞内C端，与IL-8R有32%同源性。因SDF-1是CXC家族成员，按CXC受体编号命名为CXCR4[3-4]。CXCR4不仅表达于细胞表面，而且也可在胞浆中检测到，CXCR4在免疫系统和中枢神经系统的细胞中广泛表达[5]。

1.3 SDF-1/CXCR4轴的功能：SDF-1/CXCR4轴是指由趋化因子SDF-1与其受体CXCR4相互作用而构成的一个与细胞间信息传递、细胞迁移等密切相关的耦联分子对。SDF-1/CXCR4轴可能参与白细胞浸润、细胞迁移和器官发育等一系列重要的生理和病理过程。SDF-1与CXCR4结合后可以激活多条G蛋白耦联通路，如磷酸肌醇3激酶（PI3K）、促分裂原活化蛋白激酶（ERK1/2，P38等）和核转录因子NF-κB通路，诱导细胞内Ca2+释放。这些信号通路均与细胞的增值、迁移、存活或凋亡有关[6]。

2 SDF-1/CXCR4在缺血性脑损伤的作用

SDF-1/CXCR4轴在脑缺血后的炎性反应、局部血管新生、骨髓源性和神经干祖细胞向损伤灶的募集过程中均有重要作用[7]。在正常情况下，SDF-1在中枢神经系统的表达被控制在较低水平，在脑缺血时，SDF-1表达水平上调，通过与CXCR4结合促进内源性神经干/祖细胞向损伤区域迁移和归巢。在局部脑缺血后24 h，受损区的胶质细胞和血管内皮细胞开始大量合成和释放SDF-1。SDF-1在病变部位的表达在缺血后7 d达到高峰，并持续升高达4周以上。应用CXCR4受体拮抗剂阻滞SDF-1/CXCR4通路后会明显抑制神经干祖细胞迁移，使之不能定位于梗死周边区域。移植表达SDF-1受体CXCR4的人脐带血细胞可在伤后第1天迁移到损伤灶。给予SDF-1中和抗体则明显减少损伤灶人脐带血细胞的数量[8]。Fan等人研究发现，给大脑中动脉栓塞后1 h的裸鼠注入内皮祖细胞（EPC），24 h后在缺血区发现EPC，大部分EPC表达CXCR4，缺血脑组织的SDF-1表达上调，SDF-1诱导了EPC向缺血区的迁移[9]。在体外用AMD3100预处理EPC再向裸鼠体内移植则向损伤区迁移的能力明显减退。Shichinohe等人将野生型和CXCR4基因敲除小鼠的骨髓间充质干细胞注射到脑缺血7 d后的小鼠同侧的纹状体发现，注射后4周，野生型骨髓间充质干细胞组小鼠的运动功能较CXCR4基因敲除骨髓间充质干细胞组有明显改善。野生型骨髓间充质干细胞组的移植细胞广泛分布于同侧半球，许多移植细胞向梗死灶周围迁移，且表达神经元和胶质细胞特异性蛋白[10]。这些现象表明，SDF-1/CXCR4的相互作用可能介导移植的干/祖细胞向局部缺血组织迁移。

3 SDF-1/CXCR4在创伤性脑损伤的作用

颅脑创伤可引起大量的神经元轴索损伤，进而导致中枢神经系统障碍。由于成年大脑神经元损伤变性后不能再生，因此神经损伤后的恢复非常有限。Itoh等人发现，创伤后 CXCR4 mRNA的表达和蛋白的合成明显增加[11]。并且许多Nestin阳性的细胞呈CXCR4和SOX-2阳性，另外一些CXCR4阳性的细胞和纤维神经微丝染色阳性。提示SDF-1/CXCR4轴在颅脑创伤后的神经干细胞迁移和成熟过程中有重要作用。脑损伤后向创伤灶局部给予SDF-1可以促进CD34/CXCR4双阳性干/祖细胞向创伤灶的迁移，促进血管新生和神经功能恢复；用中和性抗体拮抗局部的SDF-1则减弱了CD34/CXCR4双阳性细胞向创伤灶的迁移[12]。Zhang等人将神经干细胞移植到脑损伤大鼠后发现，神经干细胞有向损伤灶迁移的趋势[13]。SDF-1在损伤灶的表达明显增加，而CXCR4在神经干细胞的表达也相应增加。用AMD3100阻断CXCR4，则神经干细胞向损伤区的迁移能力明显下降。

4 SDF-1/CXCR4在脊髓损伤的作用

急性脊髓损伤是一种致残率很高的创伤性疾病。目前治疗效果尚不理想，脊髓损伤者多以不同程度的脊髓功能障碍为结局。SDF-1/CXCR4轴在脊髓损伤后的作用目前仍待进一步研究。研究发现 脊髓损伤后SDF-1可趋化内源性干/祖细胞及免疫细胞到损伤灶，促进神经元轴突的生长[14]。发现脊髓挫伤后鞘内给予SDF-1减少了细胞凋亡，促进了血管新生和细胞增殖[15]。脊髓损伤后SDF-1在激活的星形胶质细胞、内皮细胞的表达一直持续到伤后2周，CD133和SDF-1的表达相关。这些研究提示SDF-1/CXCR4可能参与到了脊髓损伤后的组织修复过程。

5 总结与展望

近年来关于SDF-1/CXCR4轴的研究取得了许多有价值的成果。人们对其在多种生物学效应中的重要作用机制有了深入的了解，但SDF-1/CXCR4轴在中枢神经系统损伤作用的分子机制仍不十分清楚，有待进一步研究。SDF-1/CXCR4轴将是中枢神经系统损伤修复研究的一个新干预靶点。

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2013-04-12 编校：潘宏竹]