阿奇霉素眼科应用进展

陈 澎 高延娥 王 鸿

2 山东中医药大学第二附属医院 山东中医药大学眼科研究所 250001

阿奇霉素为目前世界上唯一已上市的15元环大环内酯类抗生素，由红霉素合成而来，在眼科，阿奇霉素口服作为世界卫生组织推荐的治疗沙眼的策略有药;而基于阿奇霉素的广谱抗菌活性，外用制剂有望治疗细菌性化脓性结膜炎。［1］现检索阿奇霉素眼水内外文献，综述如下。

1.阿奇霉素眼水的概述

1.1 阿奇霉素药理学研究

1.1.1 一般药理学:阿奇霉素为15元环大环内酯类抗生素，通过与50s核糖体的亚单位结合及阻碍细菌转肽过程，从而抑制细菌蛋白质的合成;其结构与红霉素相似，但在内酯环的9a位上杂入一个甲氨基，将内酯环扩展成15元环，由于化学结构的改变，使药物有较好的抗菌特性及独特的药代动力学特征。阿奇霉素组织选择性高，组织半衰期长(约41小时，每日只需给药1次)，在重要的机体组织和体液中比在血清中浓度高，维持的时间长。

1.1.2 体内外药效学:阿奇霉素不仅对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌有作用，对流感嗜血杆菌、淋球菌、衣原体、支原体等也有较好的抗菌作用，抗菌活性明显优于红霉素。Terrence等开展了从结膜炎患者分离致病菌的体外分析，研究表明阿奇霉素对表皮葡萄球菌、嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌莫西沙星、加替沙星敏感性相同［2］。

1.2 眼水制备药物缓释传输技术DuraSite

阿奇霉素水溶性较差，难以配置成普通水溶液应用。新专利DuraSite药物缓释传输技术是含有高聚物黏附性的药物传输系统。采用DuraSite技术的1%阿奇霉素滴眼液类似凝胶，能形成稳定的粘膜粘着剂基质以支持其与结膜相连并且在若干小时内释放活性药物，眼表停留时间更长，克服了其他滴眼液需频繁给药的缺点，Durasite技术制备的阿奇霉素滴眼液使得组织浓度是非黏附性制剂的5～18倍，高于常见细菌性结膜炎病原体最低抑菌浓度(MIC)的15～40倍(结膜、角膜、眼睑的药物浓度分别为MIC的15倍、30倍、40倍)，并且能够在组织中维持6天［3］。其用药次数和用药量较目前用于治疗细菌性结膜炎的其他抗生素制剂明显减少。此外，研究表明DuraSite药物传输系统不引起视力模糊，超过96%的受试者治疗期间视敏度没有变化［4］。

2.阿奇霉素眼水的临床应用

2.1 阿奇霉素眼水在细菌性结膜炎的应用

细菌性结膜炎是最常见的一种感染，具有自愈性，但抗感染治疗可缩短疾病进程、防止传染、减少并发症发生。革兰氏阳性葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌是最常见的病原体。

在一项1%阿奇霉素滴眼液治疗细菌性结膜炎的随机、双盲、平行、多中心安慰剂对照试验中，共计279例患者参与试验，其中阿奇霉素组130例，安慰剂组149例，阿奇霉素组眼科学方面的临床缓解率与安慰剂组相比有显著的统计学差异(P=0.03)，体外试验阿奇霉素对细菌的清除率为88.5%(P＜0.001)，其中包括一些对阿奇霉素耐药的细菌。在终点，阿奇霉素组和对照组 G－的清除率分别为91.4%和78.6%，G+的清除率为89.4%和60.6%，G+中金黄色葡萄球菌的清除率分别为82.6%和40.9%、肺炎链球菌的清除分别为94.4%和77.8%;G中流感嗜血杆菌的清除率分别为92.3%和76.3%。1%阿奇霉素组在流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌的清除率超过90%。治疗组和对照组不良反应发生率相似［5］。在一项阿奇霉素滴眼液与妥布霉素在化脓性细菌性结膜炎治疗的试验中，使用阿奇霉素3次/日，0～3日和使用0.3%妥布霉素1次/2小时，0～2日，1次/6小时，3～7日的治疗效果和安全性相当，总疗程共计6滴/患眼(阿奇霉素)较44滴/患眼(妥布霉素)极大的方便了患者的使用，尤其是对儿童患者［6］。

急性细菌性结膜炎属儿童常见眼表感染，临床治疗在儿童治疗上抗生素可选余地较小，常规选择仅妥布霉素一种。临床上虽然有多个抗感染制剂，但多不推荐用于婴儿和小于1岁的儿童，其中美国儿科学会明确建议氟喹诺酮类的应用应受到限制［4］。阿奇霉素口服制剂已在6个月～16岁儿童中进行多年处方，安全性可靠。1%阿奇霉素滴眼液的三期临床的安全性试验是与0.3%妥布霉素滴眼液进行了治疗儿童和成人细菌性结膜炎的对比，研究入组年龄范围为1～93岁。而以上两组试验均涉及1岁以上儿童，三个试验中1%阿奇霉素组较安慰剂、0.3%妥布霉素滴眼液均表现出良好的耐受性，且1%阿奇霉素滴眼液5天的给药方案共计6滴/眼，针对儿童患者应用更简单方便，显著提高了患者的依从性。以上几个试验结论中明确表述1%阿奇霉素眼水为儿童治疗细菌性结膜炎的首选。

2.2 阿奇霉素眼水在沙眼的应用

沙眼是一种由沙眼衣原体感染所致的传染性角结膜炎，是世界上导致传染性盲目的主要原因。WHO建立了2020年全球消灭沙眼联盟，并呼吁成员国通过实行推荐的SAFE战略，采取措施以达到2020年消灭可致盲性沙眼。沙眼在发展中国家仍然有着很高的发病率，我国卫生部“十一五”防盲规划己将其列入推广计划，2013年将在全国进行大规模沙眼普查及治疗［7］。WHO针对沙眼的临床特征，提出了有效控制的4要素，即“SAFE”战略。包括:S(Surgey)，即手术矫正沙眼性倒睫;A(Antibioties)，即抗生素治疗活动性沙眼感染人群;F(Facial Cleanliness)，即面部清洁和清洁眼部;E(Environmental improvements)，改善环境，通过改进水的供应、卫生和居住环境以预防沙眼。

单剂口服阿奇霉素可有效地治疗沙眼，特别是群体发放阿奇霉素，对于社区水平特别是儿童沙眼的防治具有重要意义。阿奇霉素眼水局部应用能够有效避免口服药品代来的全身副反应。在一项几内亚和巴基斯坦进行的关于儿童活动期沙眼阿奇霉素短期滴眼、口服的疗效与安全性随机、可控、双盲、对照试验中，阿奇霉素滴眼2次/日，3次/日，使用3天和20mg/kg口服，60天时治愈率分别为93.0%，96.3%和96.6%，三种给药方法治愈率无统计学差异。阿奇霉素滴眼2～3次/天与WHO推荐口服用药疗效相当［8］。另一项在喀麦隆进行的大规模集体治疗沙眼的可行性、耐受性、疗效的研究中，表明在1～10岁沙眼儿童患者采用阿奇霉素滴眼液治疗，3次/日，使用3天，1年后的活动期沙眼从治疗前31.5%下降到6.3%，该项研究将继续跟进期限为3年的活动期沙眼情况，以便和口服阿奇霉素做同期对比。现有结论为，局部点眼是具有可行性且疗效良好、耐受性良好，无全身副反应的方案［9］。

在眼表疾病治疗上，国内专家普遍认可局部点眼的方便、安全、易受，阿奇霉素眼水将成为临床沙眼治疗替代口服药物的更有利选择。

3.总结

DuraSite药物缓释传输新技术的应用，将难溶于水的阿奇霉素成功制备为滴眼剂，并将阿奇霉素长半衰期的特点在眼用制剂得到充分发挥。阿奇霉素滴眼剂使用方便，疗程滴眼次数总量较少，对泪膜、眼表影响较其他抗生素少，临床利益明显。特别是对儿童患者，成为临床应用中新方案，对患者治疗的方便性大大提高了依从性。在治疗沙眼、包涵体结膜炎方面，较WHO推荐口服用药，局部应用优势更加明显。多项临床试验证明，阿奇霉素良好的抗菌谱更将是眼表感染的一项合理选择。在检索文献时，还发现阿奇霉素还具有独特的抗炎机制，表现为抑制促炎症介质和细胞因子的分泌、抑制基底金属蛋白酶2、9的生成、抑制核转录因子kB生成、促进抗炎因子白介素10分泌、抑制炎症细胞的产生移动［10］。2011年新明确的睑板腺功能障碍(MGD)概念，根据疾病严重程度的分级，自2级起，局部应用抗生素单用可选仅阿奇霉素，无需连用糖皮质激素。这也提示我们阿奇霉素在新领域MGD以及MGD导致的干眼症患者，成为联合人工泪液的新首选方案［11］。作为大环内酯类的代表药物，阿奇霉素在眼部局部的应用，填补了抗生素该类多年来无产品选择的状况，期待其成为临床合理应用抗生素的新选择。

1 Chiambaretta F，Garraffo R，Elena PP eg.Tear concentrations of azithromycin following topical administration of a single dose of azithromycin 0.5%，1.0%，and 1.5%eyedrops(T1225)in healthy volunteers［J］.European journal of ophthalmology，2008，18(1):13 －20.

2 Terrence P.Orien，MD.Assessing antibiotic efficacy using pharmacodynamic measures.

3 Bacterial Conjunctivitis Treatment.Inspire“comparison of Azasite and Azithromycin 1%for Bacterial Conjunctivitis”［J］.Adv Ther，2008，25(3).

4 Eugene Protzko，Lyle Bowman，Mark Abelson，and Aron Shapiro，for the AzaSite Clinical Study Group.Phase 3 Safety Comparisons for 1.0% Azithromycin in Polymeric Mucoadhesive Eye Drops versus 0.3%Tobramycin Eye Drops for Bacterial Conjunctivitis［J］.Investigative Ophthalmology＆ Visual Science，2007，48(8):3425–3429.

5 Mark B.Abelson，Warren Heller，Aron M.Sharpiro，Erwin Si，Peng Hsu，and Lyle M.Bowman，on behalf of the AZASITE Clinical Study Group.Clinical Cure of Bacterial Conjunctivitis with Azithromycin 1%:Vehicle-Controlled，Double-Masked Clinical Trial［J］.Am J Ophthalmol，2008，145:959 – 965.

6 Isabelle Cochereau，Amel Meddeb-Ouertani，Moncef Khairallah，Abdelouahed Amraoui，Khalid Zaghloul，Mihai Pop，Laurent Delval，Pascale Pouliquen，Radhika Tandon，Prashant Garg，Pablo Goldschmidt，Tristan Bourcier.3-day treatment with azithromycin 1.5%eye drops versus 7-day treatment with tobramycin 0.3%for purulent bacterial conjunctivitis:multicentre，randomised and controlled trial in adults and children［J］.Br J Ophthalmol，2007，91:465 －469.

7 DingL，ShenJQ.Recent advance on the prevention and treatment of traohoma［J］ .lnt J Ophthalmol(Guoji Yanke Zazhi)，2007，7(1):182－185.

8 Isabelle Cochereau，Pablo Goldschmidt，Andre'Goepogui，Tayyab Afghani，Laurent Delval，Pascale Pouliquen，Tristan Bourcier，Pierre-Yves Robert Efficacy and safety of short duration azithromycin eye drops versus azithromycin single oral dose for the treatment of trachoma in children:a randomised，controlled，doublemasked clinical trial［J］.Br J Ophthalmol，2007，91:667 －672.

9 P Huguet，L Bella，E M Einterz，P Goldschmidt，P Bensaid.Mass treatment of trachoma with azithromycin 1.5%eye drops in the Republic of Cameroon:feasibility，tolerance and effectiveness［J］.Br J Ophthalmol，2010，94:157 －160.

10 Jodi Luchs.Azithromycin in DuraSite?for the treatment of blepharitis［J］.Clinical Ophthalmology，2010，4:681 －688.

11 Kelly K.Nichols，Gary N.Foulks，Anthony J.Bron，Ben J.Glasgow ，Murat Dogru，Kazuo Tsubota，Michael A.Lemp andDavid A.Sullivan.The International Workshop on Meibomian Gland Dysfunction:Executive Summary［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2011 ，52(4):1922－1929.