针刺脑效应f MRI国际研究进展

方继良，王小玲综述 荣培晶，朱 兵审校

（1.中国中医科学院广安门医院放射科脑功能成像研究室，北京100053；2.美国哈佛大学医学院麻省总医院生物医学影像中心，美国 波士顿02129 MA；3.中国中医科学院针灸研究所，北京100171）

自20世纪90年代中期以来，f MRI成像及图像处理技术发展迅速，因无创、无辐射、空间分辨力高，功能和形态同时成像，在脑器官水平的针刺机制研究中应用越来越广。国内外学者在穴位特异性、不同针刺技术、针刺即刻或延后效应所诱导的脑活动及脑网络变化进行了逐步深入的研究，近年来已开始探索针刺治疗疾病的脑中枢机制，并已取得一些重要的研究结果，但在不同研究中也存在着较大的分歧。本文对其主要实验研究内容、设计、图像数据处理方法及结果等方面做一简要综述，重点分析在国际期刊发表论文的主要研究结果及研究中可能存在的不足，以期在未来研究方向的确定、研究方案的选择，

以及实验结果解读方面为同行提供参考和借鉴。

1 f MRI在针刺机制研究领域中的实验设计及图像处理方法

1.1 实验设计 主要包括基于任务态和静息态的两大类设计［1－4］。任务态设计是f MRI针刺研究的经典方法，最早的实验包括美国 Hui［5］、Cho［6］、Wu等［7］均采用6～10 min内2～3次针刺，每次持续30 s～2 min，为典型的组块设计模式，后来大多数研究采用相似的设计模式，数据容易被统计参数图（statistical parametric mapping，SPM）、功能神经影像分析（analysis of f unctional neur o i mages，AFNI）等常见软件所处理。缺点是与针灸临床实际有差距，临床针灸治疗过程是针刺20～30 min，短时间针刺捻针得气后，治疗留针为主。近年来，部分研究采用更符合临床模式的设计思路；另外，由于针刺即时后续效应或多或少的存在，发生刺激后如果组块间隔时间不够长，常不能立刻返回基线，在统计学上易出现系统偏倚，信号可能弱化，有研究采用单个组块设计或基线统一的处理方法，但客观上单组块设计需要建立与其相符合的数学模型来处理图像，以提高其结果的可信度。目前多数研究采用长达8 s～5 min的单组块或多达12个组块针刺，后留针5～30 min，为非重复或重复事件相关模式或组块设计［8］。如果整个扫描时间较长，受试者易疲倦而导致头动，为采集高质量的实验数据带来了挑战，也对新的头动矫正软件提出了要求。

基于静息态的实验设计在f MRI研究中广泛应用［3］，也已应用在针刺研究中，可部分代替任务态，如通过针刺前后静息态比较，可得到即时后效应；重要的是，此方法能简化f MRI设计，客观得到针刺治疗的长期累积效应，以研究针刺机制。

1.2 图像处理方法［1－2］目前针刺任务态f MRI研究数据处理软件较多，常用的如SPM99，2，5，8、AFNI、FSL、Freesurfer等软件包。这些软件大多可在相关专业网站免费获得。

静息态f MRI数据分析的方法众多，最常用的是种子相关分析法（ROI）和独立成分分析法（ICA）。ROI相关分析是最简单、使用最广泛的静息态f MRI数据分析方法。针灸研究中常选择痛觉及情绪调制区作为种子点，来观察全脑的功能网络。该方法更易于解释实验结果，但同时也可能因事先的预定而引起结果的偏差。ICA方法将全脑自动分成一定数量相互独立的成分。虽然避免了预选种子可能导致的偏差，但独立成分数目的选择有些武断，影响了连接模式的合理分析。最近发展的新方法局部一致性（regional ho mogeneity，Re Ho）［9］，在国内针刺研究中应用逐渐推广，其假设特定活动脑区内邻近体素更具时间同步性，但受限于空间距离较远的功能连接。

脑干因受到基底动脉搏动及呼吸的影响，处理数据时需校正心律及呼吸，结果才可靠［10］。

总之，多种实验设计和数据处理方法是f MRI技术的优势，可从多角度提供针刺脑血流动力学信息。但这些实验设计和数据处理方法各有利弊，充分理解其基本原理，依据实验目的选择合适的方法，是获取可靠结果和正确诠释实验结果的前提。针刺f MRI研究中，针刺诱导的脑区或脑网络活动在多个研究之间结果并不一致，有些甚至相反，与实验设计模式和数据分析方法的选择密切相关，这就要求我们在实验设计、数据处理及分析时与图像处理专业人员充分讨论，采用多种软件分析互相印证结果也是较好的策略。

2 f MRI在针刺穴位特异性研究中的应用

经络、穴位特异性是中医针灸的理论基础，也是f MRI在针刺研究领域的热点。大多数研究选择了并行对照实验，通过比较实验组和对照组诱导脑区或者脑网络活动的差异，部分实验人员还分析特定脑区或脑网络的功能与穴位的临床治疗作用的联系，来推测针刺穴位的脑中枢特异性。

2.1 真针刺和假针刺（假刺激或者假穴位）的对照研究 国内研究多以假穴（邻近或远处的非经非穴）为对照，国外多选择假刺激方法（如Streitberger针或者穴位皮肤Von Frey纤毛机械刺激针，也被称为安慰针灸）为对照。除少数研究显示真、假针刺几乎没有显著性差异外［11］，大多数在健康人群的研究发现，真针刺与更多的激活区（躯体感觉区、运动区、基底节区、小脑、边缘系统和额叶高级认知脑区）［12－18］或者更强更广的负激活区（如基底节、脑干和小脑、下丘脑、海马、杏仁核和颞极、前扣带回或额叶内侧皮层、后扣带回或顶 叶内侧 皮层）［7，15，19－22］相关。对远距离非经穴刺激更多地诱导了运动区和岛盖的激活［7］。有趣的是，有研究发现真假针刺可随反复刺激的组块数目的增多，激活区呈线性减少，真针刺能产生边缘中脑区双峰效应——在早期组块呈激活，而在晚期组块呈负激活［23］。

Huang等［4］在meta分析研究中发现，34项研究符合入组标准，在真、假针刺组间进行对照（相减）比较，“真针刺＞静息（基线）”－“假针刺＞静息（基线）”的相减分析显示的趋同激活区包括体感运动前区（pre－SMA）、扣带回中部、屏状核、岛叶、缘上回、第二体感区（SⅡ）和前额叶背侧皮层（df PFC）。“静息＞真针刺”－“静息＞假针刺”的相减分析显示的趋同负激活区包括杏仁核或海马结构。

在少数对患者进行的研究中，尽管结果不一致，但都显示了真假针刺的差异。Napadow等［24］比较腕管综合征患者和健康志愿者，发现手针诱导了患者杏仁核更少的负激活及下丘脑外侧区更大的激活；假针刺诱导了患者躯体感觉区、认知和情感脑区更大的激活［24］。Schockert等［25］发现针刺中风患者更多诱导了运动区的激活。而Li等［26］发现假针刺（刷刺激皮肤）中风患者时，躯体感觉和运动区得到更多的激活。在对帕金森患者的研究中，Chae等［27］发现针刺与皮肤刺激比较，更多地激活了运动区、基底节、高级认知脑区和边缘系统。

在针刺对脑功能网络影响研究中，Dhond等［28］发现真针刺增强了静息态默认模式网络与疼痛、情感和记忆相关脑区的连接，而假针刺（Von Frey纤维针轻刺激穴位皮肤）未显示这一结果；真针刺也增强了感觉运动网络与疼痛相关脑区的连接。Bai等［8］对真针刺和假针刺（假穴）的静息态进行了比较研究，发现了杏仁核相关网络的变化，真针刺较假针刺增加了杏仁核、导水管周围灰质（PAG）和岛叶之间的连接，降低了杏仁核和额叶中部皮层、中央后回和扣带回后部皮层（PCC）之间的连接。Liu等［29］报道了电针3个穴位（GB37，BL60，KI8）和邻近假穴位，均能够调制默认模式网络；眶部前额叶皮层和左颞叶内侧皮层只在真针刺时呈负相关。Hui等［30－33］发现研究，针刺可以调制“边缘叶－旁边缘叶－新皮层网络”，除默认网络外，更多的边缘叶脑区及PAG、小脑蚓部的脑功能连接发生了明显的变化。

2.2 不同穴位的对照研究 Huang等［4］在 meta分析文章中，总结了沿着9条经络的18个穴位，发现在各项研究中诱导的脑活动穴位之间存在差别。针刺主要影响了躯体感觉区、运动区、听觉区、视觉区、小脑、边缘系统和高级认知脑区的活动。对于分布在相同经络的多个穴位，其诱导的脑激活和负激活模式存在相似性，如胃肠经上分布的穴位，呈现了缘上回的激活，扣带回后部、海马和旁海马区的负激活。Zhang等［34］选择了位于同一脊神经节段支配区的不同穴位，发现分别经皮电刺激（TENS）用于治疗内脏功能失调的穴位ST36、SP6，均可以引起调节内脏功能的脑区活动，同样地，针刺对下肢骨关节肌肉病变起作用的穴位GB34和BL57，也诱导了初级运动和运动前区皮层的活动，支持穴位存在特异性的观点。值得注意的是，这种特异性在不同研究中存在明显的不一致性。比如，视觉脑区（楔叶、前楔叶）呈负激活，不仅见于视觉相关穴位（GB37，UB60），也见于与视觉无关的穴位及非穴位刺激。Fang等［21］手针刺激了3个不同的穴位（LV2、LV3和ST44）及邻近假穴，其中2个穴位位于相同经络，发现针刺诱导的脑区变化在穴位间存在较少的差异，同时观察到不同穴位诱导脑激活和负激活模式的相似性，这种穴位之间存在的相对特异性也体现在对电针配对穴位（CV4－CV12，CV4－ST36）的研究中［32－33］。

2.3 f MRI研究结果与针刺穴位特异性 多数的f MRI对照研究均显示实验组和对照组诱导脑区活动和脑网络变化间存在差异。但这种差异是否代表了每个穴位在脑内的特异性值得商確，这是基于外周针刺信息入脑后均存在集中及弥散传递，脑功能核团信息处理的高度综合性，脑网络的复杂性，而且这种可能的特异性与临床疗效的关系也不甚明了。比如，尽管不同研究报道的实验结果并不一致，但相对特异性也体现在大多数研究均显示了针刺诱导的即刻性和持续性效应，包括了诸多重叠的脑功能区，如躯体感觉运动区、注意相关脑区、痛觉情感处理和认知脑区；针刺也调制了包括默认网络、感觉运动网络、疼痛网络、注意网络和杏仁核相关网络等多个脑网络。

事实上，针刺穴位脑特异性问题在f MRI研究中一直颇受争议。1998年，Cho发表在《美国科学院院刊》（PNAS）的论文［6］，首次报道了支持针刺穴位特异性的f MRI研究结果，成为在科学界颇具影响力的代表性研究成果。但在随后研究中，该团队发现针刺镇痛穴位并不存在特异性，于2006年撤回了这篇文章，并否定了“针刺穴位特异性”观点，提出了针刺对“下丘脑－垂体－肾上腺轴”的广泛调节效应假说［35］。有了此次的教训，其他针刺f MRI研究者在报道结果时更加慎重，甚至回避特异性的问题。但是，Zhang和Liu等［36－37］比较了电针刺激视觉相关穴位GB37和非视觉相关穴位KI8，发现GB37组静息态刺激前、后的视觉网络呈正相关，而KI8组呈负相关，支持视觉相关穴位存在特异性，但需要大样本及其他穴位的深入研究来支持。

随着f MRI成像和图像处理技术的不断进步，更多的实验设计模式及数据分析方法应用于针刺研究领域，研究者也提出了更多的假说和观点。目前，具有国际影响力的理论观点是哈佛大学麻省总医院Hui最早提出的边缘系统负激活理论。这一理论在不同团队的系列研究和meta分析综述中得以进一步证实［3－4，7－8，15，19，21－22，30－33］。负 激 活 效 应 在 针 灸 研 究中越来越受到关注，但其是否与神经核团功能抑制相关还需进一步的神经递质或电生理的深入研究。最近，该研究团队的Fang等比较了不同穴位的针刺f MRI，强调得气在研究中的重要性，发现不同穴位间既有共性也有差异，支持穴位存在相对特异性的观点，进一步提出了针刺的一个显著特征为调制边缘叶－旁 边 缘 叶－新 皮 层 网 络 的 假 说［21，32－33］，对 默认网络的核心脑区及其对抗脑网络起到了明显的作用。Napado w团队提出针刺调制脑默认网络及体感运动网络［28］，针刺对以边缘叶结构为主的自主神经系统具有较特征的调制效应［38－40］。Kong及 Goll ub实验室提出针灸止痛不同于安慰剂效应，但明显受到安慰效应的影响，安慰剂效应在真穴和假穴之间存在差异［39－41］。田捷研究组近年提出了针刺穴位具有“时空编码脑网络”的效应特异性，强调针刺能调控杏仁核网络［8，42－43］。

3 f MRI在针刺疗效机制方面的研究

3.1 针刺镇痛f MRI研究 应用f MRI研究针刺镇痛主要有以下3方面：①针刺有镇痛效果的经典穴位，观察针刺后神经中枢的实时效应；②制作疼痛模型，观察针刺对疼痛中枢的影响，特别是对疼痛的识别、情感动机及认知3个维度脑区的影响；③针刺治疗疼痛患者，观察治疗前后的脑功能区及脑网络的变化。

针刺镇痛常用穴位，如足三里、合谷、太冲等能够诱导多处脑皮层、皮层下区域、边缘系统和脑干的重叠反应［5－7，12－23］。特别是对疼痛的识别、情感 动机及认知3个维度脑区产生影响。当产生得气感时，针刺能产生脑边缘叶及皮层下灰质结构负激活［44］。关于针刺产生得气还是疼痛的研究表明，得气与否直接影响相应不同脑区的激活与失活状态，针感者可表现为杏仁核、海马、海马旁、下丘脑、腹外侧区、ACC皮质、颞极、脑岛等区域信号明显减弱，负激活区的扩大或增强，躯体感觉区信号则增强；疼痛伴随得气，或只有疼痛而无针感者，上述区域表现为正激活区增加及信号的增强，推测得气与疼痛的f MRI脑信号对抗现象很可能是针刺止痛的重要机制［30，45］。

表皮电刺激足三里及三阴交穴对正常人在冷痛的脑效应表明，其通过激活双侧体感Ⅱ区、前额叶内侧回及扣带回，负激活对侧体感区、顶楔叶，扣带回中部等［46］。

电针大敦和隐白穴对同时存在的热痛刺激产生了脑内同侧体感区和岛叶的负激活效应，边缘叶未见激活现象；而单纯热痛显示丘脑对侧体感Ⅱ区、前扣带回岛叶激活；单纯电针显示负激活对侧中缝大核、下额回及杏仁核［47］。

在腕管综合征（CTS）患者治疗前、5周针刺后比较发现，治疗前疼痛伴随着对侧相应体感脑区的超敏感，第二、三指体感Ⅰ区代表区模糊；取得明显疗效后，位于对侧初级躯体感觉皮层区（SI）、主运动区（M1）的脑激活区呈明显下降，而在SI区的指间距离由相近变为分离，提示了针刺可诱导神经功能的重组恢复［48］。

纤维性肌痛的研究发现，其强度与脑内在默认网络功能连接相关，单纯针刺治疗4周，在疼痛显著减轻后，其脑内默认网络与岛叶连接强度明显减弱［49］。

3.2 患者和健康受试者针刺后f MRI对照研究王苇等［50］发现针刺激活了中风者的额叶及健康志愿者的运动区。付平等［51］发现帕金森患者在扣带回和小脑存在更多的激活。Liu等［52］发现针刺对海洛因成瘾者丘脑存在明显激活。Wu等［53］发现针刺诱导了痉挛性脑瘫患儿初级运动皮层、海马旁回和高级认知脑区的负激活及楔叶、岛叶的激活，而在健康儿童中未见到上述情况；相反，健康儿童的尾状核、丘脑和小脑呈现了更多的激活。李落意等［54］针刺合谷穴能同时激活中央后回初级感觉皮层的手部投射区和面口部投射区，同时激活了面口部的运动皮层，直接反映了合谷穴和面口部的密切联系，为“面口合谷收”理论提供了客观证据。

3.3 患者治疗前、后纵向f MRI对照研究 Chau等［55］对中风后遗症期失语患者治疗8周后观察发现，患者失语程度的变化与Wernicke’s语言区的激活相关，推测针刺可能利于失语的恢复。

为揭示针灸的脑机制，在患者中获取疗效的实验数据十分重要，特别是对针刺止痛、针刺治疗中风后遗症、失眠、抑郁焦虑症、功能性消化不良等针刺有确切疗效的研究。但是，以患者为对象的针刺f MRI研究更具有挑战性，在实验设计、疗程中数据采集方面需要多学科研究人员通力协作才能得到高质量的实验结果。

4 f MRI在针刺技术方面的研究

4.1 手针与电针，电针与对指运动的比较研究 电针诱导了躯体感觉区、运动区、脑干、扣带回和岛叶的更多激活，隔区或楔前叶更多的负激活［12，15］。而手针诱导了更多的负激活区［15］，包括边缘系统、楔叶、颞横回或额中回。手指对指任务较电针刺激产生了更为可靠的f MRI信号变化［20，51］。

4.2 针刺深度的比较研究 深针刺呈现更多激活［17］，在边缘系统呈现更多负激活［7］；浅针刺在躯体感觉区、运动区和语言区（Br oca区和 Wer nicke区）呈现更多激活［7］。部分研究未见深针刺和浅针刺间显著性差异［56－57］。

4.3 电针不同刺激频率的比较研究 Napadow等［15］发现2 Hz较100 Hz的频率更易激活脑干。但是Li等［58］的研究未见2 Hz和20 Hz间的显著性差异。

4.4 手针不同强度的比较研究 手针捻针较留针时激活了躯体感觉区、边缘系统、视觉区、语言区或高级认知区［13，59］。较长的刺激时间更易诱导下额部、颞叶、顶回、枕叶、小脑或颞极的激活，前额叶皮层、眶回或脑桥的负激活［60］。

4.5 受试者针感的比较研究 针感是针刺效应的重要组成部分，多个f MRI研究结果显示记录针感在针刺脑功能成像研究中的重要性。龚洪瀚等［61］发现最大程度诱导产生得气的针刺刺激更多地激活了中央后回和边缘系统。Hui等［19，30－31］在多个穴位的手针研究中均发现，针刺出现得气时，诱导了大脑、小脑和脑干广泛的负激活，而在得气伴疼痛时，激活呈现为主要的模式。Napadow等［62］在电针研究中发现，针感与认知处理脑区及感觉运动区的激活区相关，与默认网络的负激活区相关。类似的结果也在其他研究组报道［21，44－45］。

4.6 与期望相关的针刺安慰剂效应 Kong等［39－41］对针灸的安慰剂效应及期望模式进行了多项连续深入的研究，发现刺激后f MRI信号的变化，认为积极的期望能增加针刺的止痛效果，但针刺止痛和期望的安慰止痛机制可能不同。对于真针刺组，高度期望和低度期望间存在较少的差别，位于初级运动区和额中回；而对于假针刺组，其差别更为明显，表现在对侧岛盖、同侧岛叶、额下回、额中回和额上回。

总之，不同针刺技术诱导脑区活动的差异在f MRI研究中得以初步证实。这些研究多数局限于在健康受试者中进行，尚未能阐明针刺技术与疗效的必然联系。不同针刺手法或不同穴位的组合治疗疾病在临床上十分重要，值得进一步研究。

5 小结与展望

针刺f MRI脑功能成像研究已取得一些阶段性进展。不论是针刺诱导的实时即刻脑效应、累积脑区效应，还是对脑功能网络的影响，多数研究均显示针刺不同穴位能调制相对特异性脑区或脑网络，初步探索了部分疾病针刺治疗机制。但目前的研究方法（设计、数据采集）有待进一步规范，结果诠释有待多学科知识的有机综合，特别需结合最新神经科学及脑功能技术领域的研究进展，多中心大样本合作研究值得提倡，实验结果需实事求是，体现每个研究的局限性，切忌夸大。

针刺f MRI研究结果差异，主要原因：①研究目的、设计方案、样本量、针刺方法、个体穴位解剖及功能状态的差异；②f MRI设备、实验过程的质量控制和数据处理方法不同；③解释实验结果的角度、广度及深度的不同。

为深入探讨针刺作用下f MRI信号的物质基础，及针刺信号引起脑内神经信息传递的变化规律，需要多模态的协作研究印证，如激活与负激活的血流动力学PET成像、光学成像、脑电图、脑磁图、神经电生理、神经递质核磁波谱、弥散张量成像等。大样本正常志愿者穴位及经络特异性的研究，针刺有效疾病的治疗过程中动态脑功能的变化，这些均是将来的重点研究方向。

总之，充分理解并合理应用f MRI实验设计模型和图像处理方法，严格控制实验干扰因素，以疾病为中心，结合针刺技术，将脑功能成像的结果与神经生物学、针灸学等结合，进行多层次、多系统、多学科的研究，将可能阐明针刺疗效机制。最终以f MRI研究成果来指导针灸临床实践，将是该领域的未来。

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