Th22细胞与皮肤免疫的研究进展

刘栋

（天津市中医药研究院附属医院，天津，300120）

根据细胞的功能，经典地将CD4+T细胞分为Th1、Th2辅助细胞以及调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）3 个亚群。Th1 细胞通过分泌干扰素（IFN）-γ、白细胞介素（IL）-12等细胞因子，在抗感染、抗肿瘤反应中发挥重要作用，而同时，Th1活性异常升高也是器官特异性自身免疫病发病的重要机制之一。Th2细胞则通过分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子促进机体的体液免疫应答，另一方面也参与了哮喘、系统性自身免疫病的发病过程.而T调节细胞可以调控效应T细胞反应，在转化生长因子（TGF）-β的单独诱导下初始CD4+细胞分化为Treg细胞，分泌TGF-13并表达Foxp3，Treg细胞有抗炎功能，可以抑制自身免疫疾病及控制移植中的不良反应，在维护机体免疫平衡中发挥了重要作用。近年来，随着研究的不断深入，陆续发现一些新型的辅助性T细胞亚群。初始CD4+T细胞在TGF-β和IL-4的共同作用下，分化为Th9细胞，主要分泌IL-9、IL-10。滤泡辅助性 T细胞（follicular helper T cells，TFH）是体液免疫反应的关键，主要辅助B细胞产生抗体。Th17细胞则通过分泌IL-17A、IL-17F和IL-22等在感染和自身免疫性疾病过程中发挥重要作用。最近，又发现一种新型的辅助性T细胞，即Th22细胞。

1 Th22细胞的生物学特性及分化

Th22细胞的表型为CCR6+CCR4+CCR10+，其关键转录因子是芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR），主要分泌 IL-22，而不产生 IFN-γ、IL-4和IL-17，因此独立于 Th1、Th2和Th17细胞亚群[1]，其功能主要是通过IL-22实现。由于CCR4和CCR10是皮肤归巢受体，Th22细胞被认为与皮肤的病理生理及稳态有密不可分的联系。

研究表明，IL-6和TNF可以诱导人初始CD4+T细胞向Th22细胞的分化，而INF-α、TGF-β抑制Th22的分化。AHR激动剂β-萘黄酮（β-naph-Thoflavone,βNF）可以促进IL-22产生细胞的形成，而抑制Th17细胞的分化，RORC mRNA表达下降。βNF不仅可以抑制人Th17细胞的分化，也可以抑制已分化的Th17细胞进一步的增加。这表明环境因素可以改变皮肤Th22与Th17的平衡[2]。体外刺激时，小部分Th22细胞可以产生IL-17和IFN-γ。这表明各类不同效应T细胞亚群之间的可变性。这种转化是由决定细胞亚群分化的转录因子控制的。皮肤的Th22细胞能在某些特定的环境下，转变成可以分泌多种细胞因子的多功能T细胞，从而调节机体的免疫应答。这说明各种T淋巴细胞亚群之间互相调控，使机体处于一种精细的平衡状态。

2 IL-22的生物学特征和功能

IL-22是Th22细胞的主要效应因子，IL-22是由 Renauld等[3]于 2000年首次发现，起初命名为IL-10相关的T细胞来源的可诱导因子，随后又被两个实验室鉴定，证实为一种新型细胞因子，并重新命名为IL-22。IL-22与IL-10有25%的同源性，因此将其归于IL-10细胞因子家族成员。IL-22通过由IL-22R和IL-10R2两条链组成的异源双体受体复合物发挥其作用。IL-10R2也是IL-10、IL-26、IL-28和IL-29等受体的亚基，广泛表达于淋巴细胞和其他组织。IL-22R主要表达在皮肤、消化道、呼吸道等上皮组织。特别是在角质形成细胞、胰腺高表达。在骨髓、外周血单个核细胞、胸腺或脾脏都未检测到IL-22R[4]。IL-22结合的特异性依赖于IL-22R，IL-10R2介导细胞内传导，因此，IL-22主要是调节组织细胞特别是上皮组织的功能，而对免疫细胞不起作用。

IL-22在皮肤的防御中起着重要的作用。IL-22可以诱导 β-抗菌肽 2，3 以及 S100A7、S100A8、S100A9的生成。Β-抗菌肽可以杀死细菌、病毒、真菌，激活肥大细胞和趋化未成熟DC细胞和记忆T细胞至伤口部位。S100A7、S100A8、S100A9也对皮肤有保护作用[5]，IL-22还可以抑制角质细胞的分化和加强角质细胞的游走能力，促使角质形成细胞分泌多种与皮肤修复重建有关的蛋白酶[6]。

IL-22在感染性疾病中发挥重要作用，研究发现在啮齿枸橼酸杆菌感染所致肠炎和克雷白氏杆菌所致肺炎的小鼠感染模型中，IL-22起着重要的防御作用[7]，此外，在真菌、病毒感染中，也起到一定作用。除感染性疾病，IL-22在自身免疫性疾病，如Crohn’s病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎等疾病中表达上调,在系统性红斑狼疮中表达降低[8]。

3 Th22细胞与炎症性皮肤病

Th22细胞表达皮肤趋化因子受体CCR10和CCR4，表明Th22细胞可能在皮肤的自稳调节和病理状态中发挥重要作用。因此，研究者对Th22细胞在皮肤病中的作用进行了深入研究。已有的证据表明，Th22在银屑病中起到重要作用，银屑病患者血中IL-22水平显著升高，且与疾病严重程度相关。皮损区IL-22 mRNA表达水平也显著升高。患者对症治疗后可使皮肤和血液中IL-22水平降低。患者皮损区分离出的T细胞比外周血来源的T细胞产生更高水平的IL-22。IL-22能够诱导角质形成细胞增生和抑制角质形成细胞分化。Katina等[9-11]运用重建的人皮肤组织证明，IL-22促进角质形成细胞增生、导致表皮增厚，而基底层角质形成细胞并没有发生增殖，颗粒层透明角质颗粒消失，这些与银屑病的病理特点一致。IL-22对角质形成细胞的作用可能与其调节角质形成细胞内分化蛋白的表达有关。

在异位性皮炎患者皮损区中存在一群产生IL-22但不产生IL-17、IFN-γ和IL-4的细胞[12]。将IL-13转基因表达于小鼠皮肤，可以诱导异位性皮炎样皮肤，这很可能与Th22细胞发挥的作用有关[13]。慢性异位性皮炎患者皮损区IL-22+IL-17-T细胞显著增高，且IL-22+CD8+T细胞数与异位性皮炎的严重程度显著相关[14]。以上现象说明Th22细胞在异位性皮炎发生中同样起到一定作用。

4 结语

Th22细胞是继Th17、TFH、Th9等细胞亚群后，发现的又一效应T细胞亚群，进一步拓展了T细胞免疫的认识，包括Th22细胞在内的这些T细胞亚群的发现，表明了T细胞亚群的多样性，可能这些细胞亚群之间相互调控，使机体免疫状态处于一种精细而复杂的平衡。目前对于Th22细胞的分化调节与下游通路并不明晰，对Th22细胞与其他T细胞亚群之间的关系尚未不明确。通过深入研究Th22细胞的分化、生理和病理功能以及调控机制，对T细胞亚群的研究和皮肤疾病病理机制的研究都具有重要意义。

[1]Trifari S,Kplan CD,Tran EH,et al.Identification of a human helper T cell population that has abundant production of interleukin 22 and isdistinctfromTh-17,Th1and Th2 cells[J].Nat Immunol,2009,10:864-873.

[2]Duhen T,Geiger R,Jarrossay D,et al.Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of human skin-homing memory T cells[J].Nat lmmmol,2009,10:857-863.

[3]Dumoutier L,Louahed J,Renauld JC.Cloning and characterization of IL-10-related T cell-derived inducible factor（IL－TIF）,a novel cytokine structurally related to IL-20 and inducible by IL-9[J].J Immunol,2000,164:1814-1818.

[4]Xie MH,Aggarwal S,Ho WH.Interleukin（IL）-22,a novel human cytokine that signals through the interferon receptor-related proteins CRF2-4 and IL-22R[J].J Biol Chem,2000,275:31335-31339.

[5]Zheng Y,Valdez PA,Danilenko DM.Interleukin-22 mediates early host defense against attaching and effacing bacterial pathogens[J].Nat Med,2008,14:282-289.

[6]Aujla SJ,Chan YR,Zheng M.IL-22 mediates mucosal host defense against Gram-negative bacterial pneumonia[J].Nat Med,2008,14:275-281.

[7]Stefanie E,Kilian E,Davide P.Th22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal immunity and remodeling[J].J Clin Invest,2009,119:3573-3585.

[8]Kerstin W,Ellen W,Katrin W.Biology of interleukin-22[J].Semin Immunopathol,2010,32:17-31.

[9]Kristine EN,Lisa CZ,Avner S.IL-22-producing"Th22"T cells account for upregulatcd IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17 producing Th17 T cells[J].J Allergy Clin Immunol,2009,123:1244-1252.

[10]Kerstin W,Ellen W,Elizabeth W.IL-22 regulates the expression of genes responsible for antimicrobial defense,cellular differentiation,and mobility in keratinocytes:a potential role in psoriasis[J].Eur J Immunol,2006,36:1309-1323.

[11]Katia B,Francois-Xavier B,Martine G.IL-22 Inhibits epidermal differentiation and induces proinflammatory gene expression and migration of human keratinocytes[J].J Immunol,2005,174:3695-3702.

[12]Kovaes D,Falchi M,Cardinali G,et al.Immunohistoehemical analysis of keratinocyte growth factor and fibroblast growth factor 10 expression in psoriasis[J].J Exp Dermatol,2009,14:130-137.

[13]Zheng Y,Danilenko DM,Valdez P,et al.Interleukin-22,a T(H)17 cytokine mediates IL-23-induced dermal inflammation and acanthosis[J].Nature,2007,445:648-651.

[14]Wolk K,Wire E,Wallace E,et al.IL-22 regulates the expression of genes responsible for antimicrobial defense,cellular differentiation,and mobility in keratinocytes:a potential role in psoriasis[J].Eur J Immunol,2006,36:1309-1323.