重组组织型纤溶酶原激活剂动脉溶栓治疗急性脑梗死的Meta分析＊

李兴贵，陈 亮，伉 奕，马 宇，金 戈，李 鑫，张茹芳，展群岭

（重庆市第五人民医院神经内科 400062）

脑梗死（cerebral infarction）是严重危害人类健康的脑血管疾病，具有较高的发病率［1－2］、致残率和致死率［3］。脑梗死在急性期能否得到有效治疗与其预后密切相关［4］。研究表明，在脑梗死3h内使用重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt－PA）进行静脉溶栓治疗获得了良好的疗效［5］。然而，近年以来，动脉溶栓越来越受到关注，Goldstein等［6］研究发现，动脉溶栓治疗脑梗死的有效性和安全性均优于静脉溶栓。本文通过Meta分析的方法系统评价使用rt－PA动脉溶栓治疗急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）的疗效和安全性，以期为临床治疗ACI提供证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 文献类型 rt－PA动脉溶栓治疗ACI的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究对象 纳入标准：（1）符合 WHO或1995年全国第四届脑血管病学术会议制订的脑梗死诊断标准；（2）神经功能缺损程度评分（NIHSS）≥4分；（3）卒中症状至少持续时间30min，治疗前无明显改善；（4）发病时间窗在6h以内；（5）溶栓药物均为rt－PA；（6）年龄18～80岁。排除标准：（1）昏迷或严重的卒中症状（NIHSS＞25分）；（2）3个月内有卒中史或既往卒中遗留明显后遗症者；（3）目前或既往6个月内有显著出血性疾病；（4）有严重中枢神经系统损害的病史；（5）严重肝、肾功能不全；（6）妊娠期或哺乳期者；（7）实验室检查示血小板数低于正常。（8）溶栓药物使用尿激酶。

1.2 方法

1.2.1 干预措施 试验组：动脉溶栓，rt－PA：0.9mg·kg－1·h－1（最大量90mg／h）；对照组：静脉溶栓，rt－PA：0.9mg／kg（最大量90mg）。

1.2.2 结局指标 （1）有效例数：认为治疗后MRS评分0～2分或神经功能缺损程度（ESS）＞85分，日常生活能力评分（ADL）＞90分为治疗有效；（2）数字减影血管造影（DSA）显示血管再通或部分再通；（3）颅内出血例数和病死例数。

1.2.3 文献筛选、质量评价和资料提取 计算机检索Medline（1964～2012年）、Embase（1974～2012年）、Cochrane Library（2012年10月）、中国生物医学文献数据库（CBM）（1978～2012年），由2位研究者独立筛选文献，根据：（1）是否采用正确的随机分组；（2）是否采用分配隐藏方案；（3）是否采用盲法；（4）是否描述失访、退出，若有失访或退出时是否进行意向性（ITT）分析，评价纳入文献质量，并提取数据。

1.3 统计学处理 采用RevMan5.1软件进行统计分析，计数资料采用相对危险度（RR）为分析指标，分析各研究间的异质性；检验水准α＝0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 纳入研究的一般资料和质量评价

2 结 果

2.1 检索结果 共检索出305篇文献，通过除重、阅读标题和摘要排除文献296篇，最后得到文献9篇，共473例ACI患者。纳入3篇外文文献和6篇中文文献，其中3篇文献介绍了随机方法，所有文献均未报道使用盲法和隐藏，所有文献质量分级为C级。纳入研究信息见表1。

2.2 有效性

2.2.1 有效率 共有8项研究［6－13］报道了两组治疗后的有效例数，采用固定效应模型进行 Meta分析，见图1。Meta分析结果显示rt－PA动脉溶栓治疗ACI的有效率明显高于静脉溶栓［RR＝1.26，95%CI（1.09，1.45），P＝0.002］。

图1 动脉溶栓组和静脉溶栓组治疗后有效率的Meta分析森林图

2.2.2 血管再通率 共有3项研究［9，10，14］报道了两组治疗后的血管再通（包括部分再通）例数，采用随机效应模型进行Meta分析，见图2。Meta分析结果显示动脉溶栓组和静脉溶栓组的血管再通率差异无统计学意义［RR＝1.56，95%CI（0.83，2.92），P＝0.17］。

图2 动脉溶栓组和静脉溶栓组治疗后血管再通率的Meta分析森林图

2.3 颅内出血 共有9项研究［6－14］报道了两组治疗后的颅内出血发生例数，采用固定效应模型进行 Meta分析，见图3。Meta分析结果显示两组治疗后颅内出血发生率差异无统计学意义［RR＝1.04，95%CI（0.63，1.71），P＝0.89］。

2.4 病死率 共有7项研究［6，8－12，14］报 道了两组治 疗后的病死例数，采用固定效应模型进行Meta分析，见图4。Meta分析结果显示两组治疗后病死率差异无统计学意义［RR＝0.92，95%CI（0.48，1.75），P＝0.79］。

图3 动脉溶栓组和静脉溶栓组治疗后颅内出血发生率的Meta分析森林图

图4 动脉溶栓组和静脉溶栓组治疗后病死率的Meta分析森林图

2.5 偏倚分析和敏感性分析 用倒漏斗图分析所收集的临床研究资料的分布形态，根据两组有效率绘制倒漏斗图，结果发现各点分布基本对称，说明本研究偏倚较小。去除1篇病例数最少的研究［7］进行敏感性分析，发现结果与未去除前基本一致。

3 讨 论

脑梗死占脑卒中的70%以上，其超早期是否进行溶栓治疗直接与脑梗死患者的致残率和将来的生活质量密切相关。研究表明，ACI患者起病3h内应用rt－PA静脉溶栓治疗效果优于抗血小板治疗以及其他抗凝药物治疗［15］。本研究通过对rt－PA动脉溶栓和静脉溶栓治疗ACI的随机对照试验进行Meta分析发现，rt－PA动脉溶栓治疗ACI的疗效优于rt－PA静脉溶栓［RR＝1.26，95%CI（1.09，1.45），P＝0.002］，而两组治疗后颅内出血发生率和病死率差异无统计学意义（P＞0.05）。刘宇恺等［16］在2011进行的一项关于尿激酶、rt－PA动静脉溶栓治疗ACI的系统评价的结论与本研究一致，然而由于本研究仅纳入了关于rt－PA动脉溶栓和静脉溶栓治疗ACI的研究，排除了关于尿激酶的相关研究，减少了本研究纳入文献的偏倚，从而使本研究的结论更为合理。

动脉溶栓是采用介入技术，将溶栓药物直接注入梗死部位，使局部药物浓度达到最高，从而达到最大的治疗效果，并且定位准确，而这可能是动脉溶栓组有效率高于静脉溶栓组的原因。然而，本研究发现，两组的血管再通率差异无统计学意义，本研究的纳入文献中仅有3篇文献报道了对血管再通例数，大部分文献没有报道血管再通的例数，这可能给本研究的结果造成了一定的偏倚。而Rha等［17］在2007年进行的一项关于尿激酶、rt－PA等动脉溶栓治疗ACI对照研究的Meta分析发现，动脉溶栓的血管再通率明显高于静脉溶栓。本研究还发现，两组治疗后90d内的颅内出血发生率以及病死率差异无统计学意义，这与Lindsberg等［18］的研究基本一致。

本文共纳入了9篇文献，其中3篇英文文献，6篇中文文献。各文献的纳入病例数不多，其中一项［7］仅有7例患者，而仅有3项研究［6－7，10］采用了随机化的方法，由于溶栓治疗的特殊性和紧迫性，所有文献均未采用盲法和隐藏，所以本研究纳入的文献整体质量不高。这对本研究的结果有一定的影响，可能造成了一定的偏倚。因此，尚需开展多中心，大样本的随机对照试验来提供更为充分的证据。

［1］Sudlow CL，Warlow CP.Comparable studies of the incidence of stroke and its pathological types：results from an international collaboration.International Stroke Incidence Collaboration［J］.Stroke，1997，28（3）：491－499.

［2］Thorvaldsen P，Asplund K，Kuulasmaa K，et al.Stroke incidence，case fatality，and mortality in the WHO MONICA project.World Health Organization Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease［J］.Stroke，1995，26（3）：361－367.

［3］Higashida R，Furlan A，Roberts H，et al.Trial design and reporting standards for intraarterial cerebral thrombolysis for acute ischemic stroke［J］.J Vasc Interv Radiol，2003，14（9Pt 2）：493－494.

［4］Shiotsuki H，Ogushi Y，Fushimi K，et al.Evaluation of applied cases of thrombolytic therapy against ultra－acute ischemic stroke.Using the Japanese Standard Stroke Registry Database［J］.Tokai J Exp Clin Med，2005，30（1）：49－62.

［5］Goldstein LB，Adams R，Alberts MJ，et al.Primary prevention of ischemic stroke：aguideline from the American Heart Association／American Stroke Association Stroke Council：cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group；Cardi－ovascular Nursing Council；Clinical Cardiology Council；Nutrition，Physical Activity，and Metabolism Council；and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group：the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline［J］.Stroke，2006，37（6）：1583－1633.

［6］Ciccone A，Valvassori L，Ponzio M，et al.Intra－arterial or intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke？The SYNTHESIS pilot trial［J］.J Neurointerv Surg，2010，2（1）：74－79.

［7］Sen S，Huang DY，Akhavan O，et al.IVvs.IA TPA in acute ischemic stroke with CT angiographic evidence of major vessel occlusion：a feasibility study［J］.Neurocrit Care，2009，11（1）：76－81.

［8］Zhang B，Sun X，Li M，et al.Intra－arterial vs intra－venous.Thrombolysis for anterior cerebral occlusion［J］.Can J Neurol Sci，2010，37（2）：240－244.

［9］严斌，杨建军，宋雪丹.重组组织型纤溶酶原激活剂动脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效观察［J］.现代实用医学，2009，21（5）：455－467.

［10］姚绍鑫，张卫涛，李藏妥，等.不同溶栓方法治疗急性大脑中动脉闭塞性脑梗死疗效探讨［J］.中华放射学杂志，2012，46（7）：636－639.

［11］王枫，周莉华，许丹，等.急性脑梗死超早期重组组织型纤溶酶原激活物溶栓治疗的临床研究［J］.中国临床神经科学，2006，14（3）：289－293.

［12］许丹，段淏，张舒凤，等.急性脑梗死超早期的r－tPA溶栓治疗［J］.中国老年学杂志，2004，24（3）：219－221.

［13］陶庆玲，赵晖，许敏.重组组织型纤溶酶原激活物溶栓治疗急性脑梗死的疗效观察［J］.临床神经病学杂志，2003，16（6）：336－338.

［14］黄翚，杨勇，潘小平，等.颈内动脉系统超急性期脑梗死不同时间窗动、静脉溶栓的对比分析［J］.中华神经医学杂志，2010，9（7）：711－714.

［15］Newman DH，Shreves AE.Thrombolysis in acute ischaemic stroke［J］.Lancet，2012，380（9847）：1053－1054.

［16］刘宇恺，周俊山.动静脉溶栓治疗6h内急性缺血性卒中疗效的 Meta分析［J］.中国脑血管病杂志，2011，08（3）：113－118.

［17］Rha JH，Saver JL.The impact of recanalization on ischemic stroke outcome：a meta－analysis［J］.Stroke，2007，38（3）：967－973.

［18］Lindsberg PJ，Mattle HP.Therapy of basilar artery occlusion：a systematic analysis comparing intra－arterial and intravenous thrombolysis［J］.Stroke，2006，37（3）：922－928.