肝移植术后尿检异常，肾功能不全

全军肾脏病研究所学术委员会

病例摘要

现病史 48岁男性，因“肝移植术后3年，尿检异常1年余，血清肌酐(SCr)升高6月”于2012-08-15入院。

患者有慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)病史29年，乙肝肝硬化病史12年。2001年因“门静脉高压、消化道出血”行脾切除术，术中曾输血，术后2年发现丙型病毒性肝炎(丙肝)感染，未予抗病毒治疗。2009年因肝硬化失代偿，在外院行原位亲体(妹妹提供)肝移植术，肝移植术前肾功能正常(具体不详)，术后予他克莫司+霉酚酸酯+泼尼松抗排斥治疗，恩替卡韦抗乙型肝炎病毒、肌注乙肝免疫球蛋白(每周1次)，2010年曾用聚乙二醇干扰素α治疗48周，治疗期间出现过敏反应。近2年已停泼尼松及霉酚酸酯，仅服他克莫司缓释胶囊0.5 mg/d维持(浓度1.57～4.1 ng/ml)。

2011年4月体检发现尿蛋白++、隐血阴性，血清白蛋白偏低，肾功能正常(未见结果)。2012年2月因头痛发现血压升高(最高达180/110 mmHg)，SCr 127 μmol/L，血清白蛋白 27.2 g/L，服拜新同后血压控制在140～150/90～100 mmHg。2012年5月复查肾功能SCr 178 μmol/L，血红蛋白108 g/L，未予特殊治疗。

既往史 1型糖尿病病史23年，长期注射胰岛素，血糖控制尚好。有“白癜风”病史8年。

体格检查 体温 36.8℃，血压146/82 mmHg，体质量指数(BMI)21.7 kg/m2，神志清楚，全身淋巴结无肿大。心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；腹软，双侧肋缘、腹正中、左下腹可见多处手术瘢痕，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，移动性浊音阴性；双下肢中度凹陷性水肿，双下肢等径。唇周及双手、脚掌心皮肤色素减退。

实验室检查

尿液 24h尿蛋白定量2.62 g/d，尿沉渣红细胞计数120万/ml(多形型)，白细胞0～1/HP，管型阴性；C3 10 mg/L，α2巨球蛋白3 mg/L，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)42.2 U/(g·Cr)，视黄醇结合蛋白(RBP)2.6 mg/L，溶菌酶2.8 mg/L。

血常规 血红蛋白100 g/L(正细胞正色素性)，白细胞计数8.9×109/L，中性粒细胞/淋巴细胞 0.55/0.27，血小板325×109/L。

血生化 白蛋白30.9 g/L，球蛋白20.7 g/L，尿素氮 11.39 mmol/L，SCr 218.35 μmol/L，尿酸 668 μmol/L，胱抑素C 2.92 mg/L，谷丙转氨酶19 U/L，谷草转氨酶34 U/L，乳酸脱氢酶196 U/L，总胆固醇5.59 mmol/L，三酰甘油 1.29 mmol/L，钠 141.3 mmol/L，钾 3.66 mmol/L，氯 106.8 mmol/L，总二氧化碳 27.3mmol/L，钙 2.05mmol/L，磷 1.26 mmol/L，C反应蛋白 0.1 mg/L，空腹血糖 5.62 mmol/L。

免疫学 自身抗体均阴性，补体C3 0.794 g/L，C4 0.263 g/L。体液免疫抗“O”(ASO)＜ 25 IU/ml、IgA 4.920 g/L、IgE 284.0 IU/ml、IgG 7.660 g/L、IgM 0.794 g/L、类风湿因子(RF)＜20 IU/ml。乙肝两对半HBsAb、HBcAb阳性，余阴性。乙肝DNA-PCR＜103/ml，丙肝 RNA阴性。外周血淋巴细胞亚群：CD4+912 个/μl，CD8+585 个/μl，CD3+1551 个/μl。血单特异性游离κ轻链53.96 mg/L，λ轻链56.79 mg/L，κ/λ 0.95。

肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)2.98 μg/L、癌胚抗原(CEA)3.4 μg/L、铁蛋白 70.4 μg/L、β2微球蛋白(血)10.00 mg/L(正常值0.9～2.7 mg/L)↑、甲胎蛋白异质体5.2%。胰岛功能示胰岛素12.1 mIU/L(正常值 2.5～10 mIU/L)、C-肽0.01 nmol/L(正常值0.1～1.24 nmol/L)、胰岛素抗体12.9 IU/ml。糖化血红蛋白6.5%。

肾活检

光镜 32个肾小球中24个球性废弃、2个节段硬化、2个纤维细胞性新月体。余肾小球节段系膜区轻～中度增宽，毛细血管开放袢尚好，数处袢与囊壁粘连(图1A)。PASM-Masson：未见明确嗜复红物沉积。肾小管间质病变重，片状肾小管萎缩、基膜增厚，非萎缩肾小管见小管炎，小管上皮细胞浊肿，灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落、管腔内蛋白管型。皮质间质弥漫纤维化2+，多灶性单个核细胞及浆细胞浸润(图1B)，见嗜酸性细胞浸润，髓质间质纤维化+++。小动脉内膜增厚、节段透明变性，偶见动脉管腔狭窄及内渗。

免疫荧光 IgA++、C3++，呈颗粒状弥漫分布于系膜区。IgG+，呈类线状沿血管袢弥漫分布。HBsAg、HBcAg、HBeAg 均阴性。

电镜 观察2个肾小球。肾小球系膜区增宽，系膜基质及系膜细胞增生，增宽的系膜区见团块状中等密度的电子致密物沉积(图1C)。肾小球毛细血管袢开放好，节段内皮细胞成对，偶见吞饮。肾小球基膜厚约270～440 nm。肾小球毛细血管袢内皮下和膜上未见电子致密物沉积。肾小球足细胞足突节段融合(＜20%)，少量微绒毛化，胞质内见吞噬性溶酶体和大空泡。肾小管见淋巴细胞性小管炎。

图1 肝移植后肾脏损害的病理改变

诊疗分析 病史特点：(1)中年男性，活体供肝移植术后3年。(2)尿检异常1年余，SCr升高6月。(3)既往史复杂：乙肝病史29年，肝硬化病史12年，脾切除手术后11年，且合并丙肝感染。(4)肝移植术后曾用多种药物：他克莫司、霉酚酸酯、泼尼松、恩替卡韦、干扰素，乙肝免疫球蛋白等治疗。(5)肾活检免疫荧光染色IgA弥漫分布于系膜区，组织学示肾小球球性废弃比例高(75%)，见节段硬化及新月体，肾小管间质慢性化病变重度，同时伴急性损伤，动脉内膜增厚、狭窄、节段透明变性。同时有1型糖尿病和白癜风病史。综上所述，该患者的肾脏损害需考虑以下几种情况。

继发性IgA肾病(IgAN) 患者临床有蛋白尿及镜下血尿，组织学肾小球系膜增生伴新月体形成，免疫荧光染色肾小球系膜区IgA阳性，电镜观察肾小球系膜区亦见电子致密物沉积。患者有慢性乙肝及丙肝多年，且已进展至肝硬化，并行脾切除术。因此，需考虑乙肝、丙肝感染及肝硬化相关的继发性IgAN。但肝硬化相关的继发性IgAN通常病程进展慢，且病变较轻。而该患者的肾小球废弃比例高，肾小管间质病变重，SCr进行性升高，仅用继发性IgAN难以完全解释，需考虑其他因素的共同作用。

糖尿病肾病 患1型糖尿病20余年，现出现蛋白尿、肾功能不全，但双肾不小，需考虑糖尿病肾病可能。然而肾活检无典型的糖尿病肾病的病理改变如肾小球体积增大，K-W结节及血管透明变性等。因此，尽管糖尿病在患者肾脏病进展中起一定的作用，但不是导致患者肾脏损害的主要因素。

钙神经蛋白抑制剂(CNI)肾脏损害 患者肝移植术后长期使用他克莫司抗排斥治疗，应考虑他克莫司所致的肾损害。他克莫司等肾脏损害急性期主要表现血栓性微血管病(TMA)，肾小管等立方空泡变性等。慢性期主要为小动脉外膜透明变性，间质动脉狭窄，肾小球缺血改变，间质纤维化。该患者小动脉内膜增厚、节段透明变性，部分动脉管腔狭窄，同时有广泛的肾小球废弃和间质纤维化，因此难以除外长期CNI治疗引起的肾脏损害。

慢性肾小管间质损伤 患者肾小管间质病变重，在慢性病变的基础上同时伴急性病变，间质有较多细胞浸润、并可见嗜酸性细胞浸润，见小管炎。患者曾因用聚乙二醇干扰素α治疗丙肝时出现过敏反应，近2年一直使用乙肝免疫球蛋白治疗，因此患者肾小管间质病变不符合特发性间质性肾炎，需考虑与多种药物相关的慢性小管间质损伤。

肝移植后慢性肾脏病变 随着肝脏移植手术的普及，人们发现部分行肝移植术的患者出现肾功能不全。早在2001年，Gonwa等［1］报道834例肝移植患者中18.1%患者出现了慢性肾脏病变，其中，慢性肾功能不全8.6%，9.5%进入终末期肾病(ESRD)。肝移植术后出现慢性肾脏病的原因是多方面的，包括基础肝脏病，乙肝及丙肝病毒感染，是否有基础肾脏病，是否同时合并高血压、糖尿病，术中是否有急性肾损伤及术后长期使用CNI［2］。该患者在肝移植后术后出现蛋白尿，镜下血尿，慢性肾功能不全，肾活检示约75%的肾小球球性废弃，肾小管间质慢性化病变重度，间质小动脉病变重。免疫荧光染色IgA肾小球系膜区阳性。无论是继发性IgAN还是CNI肾脏损害均难以完全解释患者的肾脏病变特点。因此，诊断考虑肝移植后慢性肾脏病变。

此外，该患者有乙肝肝硬化多年，并行脾切除术，行肝移植时前未行肾活检，故需考虑患者同时存在基础肾脏病-继发性IgAN。

诊疗经过 明确诊断后考虑患者已出现慢性肾功能不全，肾小管间质病变重，继续使用他克莫司有可能进一步加重肾脏损害。因此，建议患者在肝移植专科医生指导下停用他克莫司，改用肾毒性更小的其他免疫制剂治疗。同时予血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，冬虫夏草及大黄酸进行治疗。

最后诊断 (1)肝移植术后：肝移植后慢性肾脏病变；继发性IgAN；(2)1型糖尿病。

讨 论

肝移植已成为治疗终末期肝病最有效的手段，20世纪80年代以来随着外科移植技术的改进及新型免疫抑制剂的使用，肝移植在世界范围内呈现加速发展的趋势。随着接受移植人数的增加，患者存活时间延长，肝移植后肾脏损害逐渐受到重视［2］。一项大规模的前瞻性研究，观察了36 849例肝移植患者，3年慢性肾功能不全发生率为13.9%，5年的慢性肾功能不全发生率为18.1%［3］。因此，肝移植后肾脏损害需引起肾科医生的重视。

肝移植后肾损害的临床与病理特点 多数肝移植后出现肾脏损害的患者，肾小球滤过率(GFR)的下降呈现双相曲线，在第一年下降50%，随后进入一段相对平缓时期，然后再继续下降，直至ESRD。多数患者会出现少量蛋白尿(蛋白定量约1 g/d)。如出现大量蛋白尿，特别是肾功能正常时，需考虑同时合并其他肾脏病如IgAN，膜性肾病(MN)或膜增生性肾炎(MPGN)。因此，肾活检病理检查有助肝移植后肾脏损害的病因诊断［4］，并可通过肾活检判断长期预后［5］。

肝移植后肾脏病变组织学改变复杂多样，包括移植前已存在的基础肾脏病如IgAN，MN或MPGN，局灶节段性肾小球硬化(FSGS)以及肝移植后新出现的组织学变化。Kamar等［6］报告一组99例肝移植患者在肝移植后60±48月行肾活检，94例患者主要病理改变为肾小球硬化和间质纤维化，其中肾小球硬化的比例在47% ±21%(0～97%)；余5例患者中1例符合 IgAN，1例冷球蛋白血症相关MPGN，1例肾血管硬化，1例TMA，1例为间质性肾炎。Kim等［7］在另一组81例肝移植后行肾活检患者中，35例(43%)有肾小球病变(FSGS 21例，MN 9例及MPGN 5例)，13例(16%)考虑CNI肾损害，所有患者均有不同程度的肾小球硬化，其中半数患者肾小球硬化比例超过20%。因此，肝移植术后患者的肾脏组织学改变通常难以用单一的组织学诊断解释。多数研究证实肝移植后出现慢性肾脏病变的患者肾间质血管病变明显，主要表现小动脉特征性的节段透明变性，平滑肌细胞坏死，动脉内膜水肿，这一病变最初累及入球动脉，最终导致整个肾单位的病变，肾小球缺血，硬化，肾小管萎缩，间质纤维化。因此，肾小球全球硬化与塌陷是肝移植后慢性肾脏病变的相对特征性改变［4］。

肝移植后肾损害的病因及发病机制 多种因素可能导致或加重肝移植患者的肾脏损害，包括术前的肾功能状态，是否发生基础肾脏病，是否同时合并高血压、糖尿病，术中是否发生低血压，低灌注，术后长期使用CNI如环孢素A(CsA)，长期的高血压和高血糖状态，也可能加重肾脏损伤［4，8，9］(表 1)。文献报道肝移植患者在移植后的前6月GFR下降最为明显，主要与手术相关低血压与低灌注引起的急性肾损伤有关，术后6月GFR平均下降31.5%，且此时的GFR可预测患者肾脏长期预后［6］。

CNI是导致肝移植后肾脏损害的重要因素。CsA主要通过血流动力学改变和对血管内皮细胞和肾小管上皮细胞的直接损伤两个方面作用，从而引起肾功能受损。CsA可通过激活交感神经和肾素、血管紧张素系统，改变血栓素与前列腺素之间的平衡，促进内皮细胞合成内皮素，同时一氧化氮生成减少，引起入球小动脉收缩从而减少肾小球血流量，CsA引起的血管收缩与剂量及浓度相关。CsA还可通过肾素-血管紧张素系统活化，引起转化生长因子β(TGF-β)合成增加，最终导致间质纤维化和慢性肾功能不全［10］。他克莫司也可引起移植后肾脏损害，但较CsA轻，因为他克莫司对肾脏血流动力学的影响较小，文献报告肝移植后使用CsA患者切换为他克莫司后短时间可见 SCr下降［11，12］。但长期使用他克莫司仍可出现肾脏损害。

表1 肝移植后肾损伤的危险因素［4，9］

肝移植后肾损害的处理及预防 由于肝移植后肾损害发生率高，常会导致患者肾功能不全，甚至需透析治疗。因此，需从以下几个方面减少肾损害的发生。首先，行肝移植前需对患者肾脏进行全面检查，详细评估患者是否存在基础肾脏疾病和慢性肾功能不全。行肝移植手术期间，尽量减少低血压的发生，保持肾脏的血供，从而减少急性肾损伤的发生。一旦出现肾损害，不能简单将肾损伤归结于肝移植后慢性肾功能不全，而不作积极处理。应尽可能调整免疫抑制剂的使用，如出现急性肾损伤，在急性期需推迟使用CNI，避免静脉使用此类药物。如已出现慢性肾功能不全，可将CsA等调整为无肾毒性的药物(如霉酚酸酯和雷帕霉素等)，如无法完全避免使用CNI，也需减少剂量，避免血药浓度过高。其他治疗措施包括：与肾移植患者相似，建议采用血管紧张素转换酶抑制剂或ARB控制高血压。如有高血脂，需积极行降脂治疗，糖尿病患者需控制血糖。如肾活检提示合并有原发性肾脏疾病，或肝炎病毒相关性肾脏病，也需根据不同的病因，采用针对性治疗［13-15］。因此，该患者在诊断明确后，根据目前的肾功能状态，停他克莫司，同时予ARB降压，控制血糖，降低血脂等对症治疗。

小结：肝移植后出现肾脏损害的原因是多方面的，术前的基础肾脏疾病，肾功能状态，术中损伤，术后CNI的使用均参与了肝移植后的肾脏损伤。因此，对此类患者早期行肾活检有利于明确病因，进行针对性治疗。患者出现肾脏损伤后，应减少CNI的使用，并控制其他加速肾脏疾病进展的因素如高血压、高血糖及高血脂等，从而延缓慢性肾脏疾病进展。

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