甲氨蝶呤联合非甾体抗炎药治疗症状性膝关节骨关节炎临床疗效观察

孔卫红，龚志强，戴莉萍，黄帼，张会昌，陈新鹏

（1.深圳市风湿病医院风湿科，广东深圳518040；2.福田区第二人民医院老年科，广东深圳518035）

甲氨蝶呤联合非甾体抗炎药治疗症状性膝关节骨关节炎临床疗效观察

孔卫红1，龚志强2，戴莉萍1，黄帼1，张会昌1，陈新鹏1

（1.深圳市风湿病医院风湿科，广东深圳518040；2.福田区第二人民医院老年科，广东深圳518035）

目的观察甲氨蝶呤（MTX）联合非甾体抗炎药治疗症状性膝关节骨关节炎（OA）的临床疗效。方法62例原发性症状性膝关节OA患者按1:1比例随机双盲分为治疗组和对照组各31例，治疗组接受MTX 10～15 mg/周和非甾体抗炎药(NSAID)治疗；对照组仅接受NSAID治疗。观察第2、4、8、16周患者膝关节功能评分、血常规、血沉及肝肾功能等，并记录患者使用NSAID的变化情况。结果接受治疗第2周，两组患者VAS和WOMAC评分较治疗前都有明显下降，下降幅度两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)；第4、8、16周，治疗组两项评分下降幅度明显高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。MTX还能更快地帮助患者减少NSAID用量。结论MTX联合NSAID治疗可显著缓解患者疼痛和减轻滑膜炎症，并改善患者的关节功能。

甲氨蝶呤；膝关节骨关节炎；临床疗效

骨关节炎(Osteoarthritis，OA)又称骨关节病、退行性关节病和增生性关节炎等，是一组最常见的风湿性疾病，其基本病理改变为多种致病因素引起的进行性关节软骨变性、破坏及丧失，关节软骨及软骨下骨边缘骨赘形成。膝关节作为重要负重关节，本病发病率较高，是引起中老年下肢运动障碍的重要原因。膝关节OA常伴有滑膜炎症，前列腺素和细胞因子的释放引发滑膜炎症从而导致疼痛。甲氨蝶呤(MTX)是二氢叶酸还原酶的抑制剂，其抗炎作用主要是抑制单核细胞产生TNF-α、IL-1、IL-8，增强IL-1R拮抗蛋白合成及可溶性TNF受体的表达[1]，有助于减轻许多炎症性疾病的滑膜炎症。本研究旨在评价MTX在缓解症状性膝关节OA患者疼痛和炎症的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取我院2012年1～6月的门诊及住院患者62例，所有患者均符合1995年美国风湿病协会修订的膝关节的骨性关节炎分类标准[2]；疼痛视觉模拟评分(VAS 0～10分)平均＞4分；连续3个月内每月疼痛＞14 d。62例患者中男性22例，女性40例，年龄55～73岁，病程3个月～11年。

1.2 方法患者按1:1比例随机、双盲分为治疗组和对照组，治疗组(n=31)接受MTX 10～15 mg/周和NSAID治疗，对照组(n=31)仅接受NSAID治疗。NSAID一般采用洛索洛芬钠片(乐松)治疗，开始剂量60 mg，3次/d，随症状改善，改为2次/d～1次/d至停药；有消化道溃疡或出血史患者使用塞来昔布胶囊(西乐葆)，开始剂量0.2 g，2次/d，随症状改善，改为1次/d至停药。MTX治疗疗程为16周。

1.3 观察指标连续观察16周,比较治疗前后(2、4、8、16周)VAS评分、膝关节功能评分、血像、血沉及肝肾功能变化，并记录患者使用NSAID的变化情况。使用WOMAC骨关节炎指数评分评价膝关节的疼痛、功能状况及与膝关节有关的日常生活质量。此评分量表从疼痛、僵硬和关节功能三大方面来评估膝关节的结构和功能，总共有24个项目，包含了整个骨关节炎的基本症状和体征[3]。

2 结果

2.1 VAS评分两组的VAS评分较治疗前均有明显下降。接受治疗的两周内两组VAS评分下降幅度差异无统计学意义，两周后治疗组下降幅度明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，表明MTX进一步缓解了治疗组患者的关节疼痛症状，见图1。

图1 疼痛视觉模拟评分（0～10分）

2.2 WOMAC评分治疗第2周，两组WOMAC评分均有显著下降，下降幅度差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗第4、8、16周，治疗组WOMAC评分的下降幅度明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示MTX不但显著缓解患者关节疼痛和减轻滑膜炎症，并能明显改善患者的关节功能，见表1。

表1 治疗前后两组WOMAC评分比较(

表1 治疗前后两组WOMAC评分比较(

组别对照组治疗组t值P值治疗前55.9±13.8 57.1±13.2 -0.3498＞0.05治疗后2周42.0±10.1 41.1±9.2 0.3668＞0.05治疗后4周23.4±10.1 15.2±8.3 3.4924＜0.05治疗后8周16.2±7.8 9.1±5.3 4.1919＜0.05治疗后16周11.5±6.3 6.0±3.1 4.3613＜0.05

2.3 实验室指标两组治疗前后各项实验室指标比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2～表5。治疗组有17名(54.8%)患者使用MTX出现不良反应，其中13例患者口服MTX后出现较轻的胃肠道症状，表现恶心、上腹不适，能够耐受，未减少用药量，2例患者使用MYX 15 mg/周胃肠道症状不能够耐受，减少MTX用量到10～12.5 mg/周后症状减轻，1例患者因胃肠道症状不能耐受而停药；有2例患者在使用MTX第8、12周中出现谷丙转氨酶升高2倍以上，停药后两周，肝功能恢复正常，仍可继续用药。未发现有白细胞、血小板减少。MTX副反应少，相对安全，定期查血常规、肝肾功能能避免其不良反应的发生。

表2 治疗前后两组临床指标ALT（U/L）比较

表2 治疗前后两组临床指标ALT（U/L）比较

组别对照组治疗组t值P值治疗前19.8±6.5 20.7±7.8 -0.4935＞0.05治疗后4周20.8±7.2 21.1±9.3 -0.0096＞0.05治疗后8周28.4±7.6 30.1±13.9 -0.5975＞0.05治疗后16周30.1±8.2 28.3±13.5 0.6345＞0.05

表3 治疗前后两组临床指标Cr比较

表3 治疗前后两组临床指标Cr比较

组别对照组治疗组t值P值治疗前70.4±11.5 74.2±12.8 -1.230＞0.05治疗后4周73.1±10.2 72.3±11.6 0.2884＞0.05治疗后8周69.4±13.2 73.4±13.0 1.2021＞0.05治疗后16周70.3±15.3 70.1±16.5 0.0495＞0.05

表4 治疗前后两组临床指标WBC比较

表4 治疗前后两组临床指标WBC比较

组别对照组治疗组t值P值治疗前6.7±2.4 7.5±2.3 -0.4776＞0.05治疗后4周5.6±1.3 6.5±1.4 -1.340＞0.05治疗后8周5.3±1.6 5.4±2.1 -0.2109＞0.05治疗后16周6.0±1.8 5.6±1.9 0.8509＞0.05

表5 治疗前后两组临床指标ESR比较

表5 治疗前后两组临床指标ESR比较

组别对照组治疗组t值P值治疗前15.7±5.1 15.1±5.4 0.4498＞0.05治疗后4周13.6±7.2 14.1±5.1 -0.3155＞0.05治疗后8周13.1±3.3 12.9±2.1 0.2847＞0.05治疗后16周12.5±4.1 13.2±3.2 -0.7494＞0.05

2.4 不良反应治疗组服用NSAID平均时间为(12±5)d，未出现胃肠道不适等不良反应。对照组服用NSAID平均时间为(19±9)d，3例患者口服NSAID 3～4周时出现上腹不适，停药，改其他治疗方法。治疗组使用NSAID的时间及剂量较对照组更少(P＜0.05)。

3 讨论

骨关节炎的发病与关节软骨的破坏和修复有关，是外界多种因素对易感个体作用的结果。在骨关节炎中，免疫细胞及免疫介质从各个方面来影响软骨及骨的代谢过程，白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-α可抑制软骨主要基质成分Ⅱ型胶原和蛋白多糖的合成，促使它们的降解而被称为破坏性因子。骨关节炎时，关节软骨及滑液中白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-a水平明显升高[1]。甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)的抗炎作用主要是抑制单核细胞产生TNF-α、IL-1、IL-8，增强IL-1R拮抗蛋白合成及可溶性TNF受体的表达，能缓解关节软骨及骨的破坏[1]。Abou-Raya[4]的一项随机、双盲、安慰剂对照研究证实MTX治疗骨关节炎可显著缓解症状性膝关节OA患者的疼痛和减轻滑膜炎症并改善患者功能。陈伟伦等[5]观察甲氨蝶呤联合双氯芬酸治疗骨关节炎临床疗效，证实MTX疗效确切，安全可靠。

MTX作为一种慢作用抗风湿药已普遍用于治疗类风湿关节炎而较少应用于OA患者，我们结合OA的发病机制及MTX的作用机制，将MTX应用于症状性膝关节OA患者，取得较好疗效。16周时，治疗组VAS和WOMAC评分的改善显著优于对照组，且使用NSAID的剂量较对照组更少。观察发现MTX治疗OA两周后出现明显疗效，故MTX在治疗OA上，也是表现其慢作用特点。MTX主要不良反应为胃肠道症状，少数患者不能耐受，另有少数患者出现转氨酶升高，故须定期复查肝功能、血常规。

总之，MTX联合非甾体抗炎药治疗症状性膝关节OA可显著缓解患者疼痛和减轻滑膜炎症，并改善患者的关节功能；且价格便宜、使用方便，不良反应相对不大。MTX有可能成为治疗OA相关炎症和疼痛的一种新的选择。

[1]吴东海.临床风湿病学[M].北京:人民卫生出版社,2008: 123-124,511.

[2]中华医学会风湿病学分会.骨关节炎诊治指南(草案)[J].中华风湿病学杂志,2003,7(11):702-704.

[3]Bellamy N,Buchanan WW,Goldsmith CH,et al.Validation study of WOMAC:a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee[J].J Rheumatol, 1988,15(12):1833-1840.

[4]Abou-Raya S.Methotrexate:A therapeutic option in symptomatic Knee Osteoarthritis:randomized placebo-controlled trial[J].Ann Rheum Dis,2012,71(Suppl3):415.

[5]陈伟伦,姚翠霞,林永明.甲氨蝶呤联合双氯芬酸治疗骨性关节炎的临床研究[J].吉林医学,2012,33(18):3886.

Clinical effect of methotrexate combined with non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of symptomatic knee osteoarthritis.

KONG Wei-hong1,GONG Zhi-qiang2,DAI Li-pin1,HUANG Guo1,ZHANG Hui-chang1,CHEN Xin-peng1.1.Department of Rheumatism,Shenzhen Fourth People's Hospital Xiangmihu Rheumatism Hospital,Shenzhen 518040,Guangdong,CHINA;2.Department of Geriatrics,the Second People's Hospital of Futian District of Shenzhen,Shenzhen 518035,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of methotrexate(MTX)combined with non-steriodal antiinflammatory drugs(NSAIDS)on symptomatic knee osteoarthritis.MethodsSixty-two primary symptomatic knee OA patients were randomly divided into treatment group(31 cases,administered with MTX 10～15 mg/W and NSAID)and the control group(31 cases,administered with NSAID).The clinical parameters,including knee joint function score,blood routine,ESR,liver function,was evaluated after treatment of 2,4,8,16 weeks,and the changes of patients using NSAID were recorded.ResultsThe VAS and WOMAC score of both groups were decreased after treatment,and significant difference was not seen between the two groups after treatment of 2 weeks(P＞0.05).After treatment of 4,8,16 weeks,the scores of the treatment group were decreased significantly than those of the control group,with statistically significant difference(P＜0.05).After treatment of MTX,the amount of NSAID used was lessened significantly.ConclusionAfter treatment of MTX combined with NSAID,joint pain is relieved,inflammatory reactions are reduced in patients,and joint functions of the patients are improved.

Methotrexate;Knee osteoarthritis;Clinical effect

R684.3

A

1003—6350（2013）19—2834—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.19.1184

2013-02-25)

孔卫红。E-mail：15815551932@139.com