利妥昔单抗联合CHOP方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤疗效观察

黄泉，季美华，张瑾，胡彩华，陶健，陈进，马海佳

(南通大学第二附属医院血液科，江苏南通226001)

利妥昔单抗联合CHOP方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤疗效观察

黄泉，季美华，张瑾，胡彩华，陶健，陈进，马海佳

(南通大学第二附属医院血液科，江苏南通226001)

目的观察利妥昔单抗联合CHOP化疗对B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗效果，并探讨利妥昔单抗治疗对患者免疫功能的影响。方法62例初治CD20阳性的B细胞NHL患者，随机分为RCHOP组(29例)和CHOP组(33例)，分别采用利妥昔单抗联合CHOP方案和单用CHOP方案化疗。结果RCHOP组缓解率为55.2%，总有效率为82.8%，CHOP组缓解率为39.4%，总有效率为57.6%。RCHOP组患者化疗后大多数出现免疫球蛋白水平的明显下降，感染率为44.8%，CHOP组患者化疗后免疫球蛋白水平无明显下降，感染率仅为15.2%。结论利妥昔单抗联合CHOP方案的效果明显优于单用CHOP方案，但利妥昔单抗治疗可致机体淋巴细胞减少，影响免疫球蛋白的生成，增加患者机会性感染的可能。

利妥昔单抗；非霍奇金淋巴瘤；免疫功能；感染

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一种常见的恶性肿瘤，根据其细胞来源分为B细胞型、T细胞型和NK细胞型，成人B细胞NHL占85%，其中90%以上的B细胞NHL有CD20抗原的表达。目前以CHOP方案为主的常规性化疗仍是治疗B细胞NHL的标准方案，但长期缓解率不到50%[1]。利妥昔单抗(Rituxmiab)是一种人鼠嵌合的单克隆抗体，它能特异性地与CD20抗原结合杀伤肿瘤细胞。临床试验证明，利妥昔单抗联合化疗有效率可达90%以上，且患者总生存期明显延长，可以显著提高B细胞NHL的疗效。本文旨在观察利妥昔单抗联合CHOP化疗对B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗效果，并探讨利妥昔单抗治疗对患者免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料62例B细胞NHL患者均为2008年7月至2012年6月在我院确诊的初治病例，其中男性39例，女性23例，年龄40～78岁，中位年龄55岁。所有病例均经病理确诊为B细胞NHL，免疫标志CD20阳性，入院时免疫球蛋白水平检查结果正常。62例患者随机分为RCHOP组和CHOP组，分别采用利妥昔单抗联合CHOP方案和单用CHOP方案化疗。其中，RCHOP组29例，分别为：弥漫大B细胞淋巴瘤19例，滤泡淋巴瘤6例，套细胞淋巴瘤4例。CHOP组33例，分别为：弥漫大B细胞淋巴瘤22例，滤泡淋巴瘤8例，套细胞淋巴瘤3例。两组患者的一般情况相近，具有可比性(P＞0.05)，见表1。

表162 例患者的一般情况比较(例)

1.2 方法RCHOP组29例，方案如下：利妥昔单抗375 mg/m2d1，环磷酰胺750 mg/m2d2，多柔比星50 mg/m2或表柔比星90 mg/m2d2，长春新碱1.4 mg/m2d2，泼尼松100 mg d2～d6；CHOP组33例，除不用利妥昔单抗外，其他药物剂量和用法同RCHOP组。如果治疗过程中患者出现中性粒细胞减少，则给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持治疗。化疗21 d为一个疗程，治疗6个疗程后评价疗效。所有病例治疗前后均做浅表淋巴结B超、胸腹部CT、血常规、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白及免疫球蛋白检查。

1.3 疗效和不良反应判断标准按照非霍奇金淋巴瘤国际疗效判断标准评价疗效：完全缓解(CR)：无可触及的淋巴结或活检或细针穿刺阴性，CT扫描可见的淋巴结直径≤1 cm，骨髓形态学或组织学检查正常，至少稳定28 d；部分缓解(PR)：全部可测的病灶较原先缩小50%以上；稳定(SD)：病灶的增大不超过25%以上或缩小不超过50%以上；进展(PD)：全部可测病灶较原先增大25%以上，或出现新的病灶。不良反应则按WHO标准进行评价。

1.4 免疫球蛋白水平判定标准各亚型免疫球蛋白正常值：IgG：8～16 g/L；IgM：0.8～2.4 g/L；IgA：0.8～2.7 g/L。两组患者化疗前均测定各亚型免疫球蛋白水平，并以此数值为基线值。记录患者各次化疗后一周的各亚型免疫球蛋白水平，当6个疗程结束时，再次检测患者各亚型免疫球蛋白的数值，以比基线值低25%为标准观察治疗后患者血清免疫球蛋白水平的变化。

1.5 感染的监测及治疗对治疗过程中出现发热、咳嗽、气急及腹泻等症状的患者，进行以下一项或多项检查(血培养、痰培养、尿培养、大便培养、X线胸片、胸部CT、血气分析等)。医师根据血液科感染的特点选择合适的抗生素治疗，并根据细菌培养及药敏结果作适当的调整。

1.6 统计学方法采用SPSS18.0软件进行统计学分析，组间率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较RCHOP组患者共完成182周期化疗，平均5～8周期，中位周期数为6周期；CHOP组患者共完成195周期化疗，平均4～8周期，中位周期数为6周期。两组总有效率(CR+PR)比较差异具有统计学意义(χ2=4.61，P＜0.05)，RCHOP方案的疗效优于单用CHOP方案，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较(例)

2.2 不良反应RCHOP组患者利妥昔单抗使用前均予静推地塞米松、肌注异丙嗪、口服对乙酰氨基酚，其中8例患者初次治疗时出现疲乏、流感样症状，1例患者多次使用均出现畏寒、寒战、发热、血压下降，予暂停后减慢利妥昔单抗输液速度、吸氧、抗过敏治疗后好转。RCHOP组患者治疗后中性粒细胞减少26例、血小板减少24例、恶心呕吐17例、脱发22例、肝功能损害6例。CHOP组患者治疗后中性粒细胞减少28例、血小板减少25例、恶心呕吐20例、脱发26例、肝功能损害9例。两组不良反应发生差异无统计学意义(P＞0.05)。两组均无治疗相关死亡病例。

2.3 免疫球蛋白水平RCHOP组大部分患者在初次化疗后即出现了免疫球蛋白水平的下降，IgG、IgM和IgA三种亚型均有下降，随着化疗过程的进行，患者免疫球蛋白的水平出现了进一步的下降，且以IgM的下降幅度最为明显。在6个疗程结束后，患者的免疫球蛋白水平降到了最低点。此时，患者的各亚型免疫球蛋白水平与各亚型免疫球蛋白基线值相比，IgG下降超过基线值25%的患者占79.3% (23/29)，IgM下降超过基线值25%的患者占82.8% (24/29)，IgA下降超过基线值25%的患者占72.4% (21/29)。CHOP组33例患者，治疗过程中免疫球蛋白水平下降幅度不大(见图1～图3)。在6个疗程结束后，患者各亚型免疫球蛋白水平虽也有下降，但其程度并不明显。

图1 化疗过程中两组患者平均IgG水平的变化

图2 化疗过程中两组患者平均IgM水平的变化

图3 化疗过程中两组患者平均IgA水平的变化

2.4 治疗相关性感染29例接受RCHOP方案的患者化疗过程中，13例出现了感染，其中呼吸道感染7例，肠道感染1例，皮肤带状疱疹2例，不明原因发热3例，感染率为44.8%。其中1例患者在第6个RCHOP疗程后出现发热、咳嗽、气促，肺部影像学示毛玻璃样改变，血气分析示低氧血症存在，痰培养及血培养细菌学检查阴性，呼吸科会诊考虑间质性肺炎，后予糖皮质激素冲击及抗感染治疗，临床症状及影像学表现得到明显改善。33例接受CHOP化疗的患者，化疗过程中伴发感染仅为5例，均为呼吸道感染，感染率为15.2%。两组之间的感染率差异有统计学意义(P＜0.05)，经积极抗感染治疗后两组的感染均得到控制。RCHOP组中发生感染的13例患者，感染发生时同时伴有低免疫球蛋白血症(IgG、IgM和IgA其中一项下降超过基线值25%)者10例，全部13例患者在疗程结束时都出现了低免疫球蛋白血症；未发生感染的16例患者中，疗程结束时低免疫球蛋白血症为11例。CHOP组发生感染的5例患者中，感染发生时都不伴有低免疫球蛋白血症，疗程结束时亦未出现低免疫球蛋白血症；未发生感染的28例患者中，疗程结束时出现低免疫球蛋白血症的仅为3例。

3 讨论

CD20抗原是37 kd非糖基化的Ⅲ型跨膜蛋白，其功能与细胞周期进展及细胞生长分化有关，表达在前B淋巴细胞的晚期和成熟B淋巴细胞，在造血干祖细胞和其他正常组织中无CD20抗原的表达。CD20抗原在肿瘤细胞表达稳定，与抗CD20抗体结合后不发生修饰、内化和脱落[2]。因此CD20抗原是免疫治疗B细胞NHL的理想靶点。利妥昔单抗是通过基因工程研制的人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，由鼠抗CD20单克隆抗体的Fab可变区和人IgG的Fc恒定区构成。进入人体后能特异性地与B淋巴细胞上CD20抗原结合，通过补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用、直接抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞凋亡以及增加阿霉素对部分耐药或多药耐药阳性肿瘤细胞的杀伤作用等途径，产生抗肿瘤效应。文献报道，单用利妥昔单抗治疗侵袭性淋巴瘤有效率为50%左右，联合CHOP方案有效率可提高到95%，对化疗耐药的复发、难治B细胞NHL也有较高的有效率[3]。本研究采用随机对照的方法，结果显示RCHOP方案的总有效率为82.8%，CHOP方案的总有效率为57.6%，利妥昔单抗联合CHOP方案的效果明显优于单用CHOP方案，差异有统计学意义(P＜0.05)。

利妥昔单抗常见不良反应为发热、寒战、乏力、恶心等流感样症状，严重时可出现荨麻疹、气管痉挛、呼吸困难、喉头水肿、过敏性休克等过敏反应。不良反应多数出现在静脉滴射后数小时内，尤其是第1次用药后，与药物滴射速度相关。减慢滴射速度、用药前给予糖皮质激素、抗组胺药及非甾体消炎药等能有效减少不良反应的发生。大量的临床研究表明，利妥昔单抗不加重化疗药物的副作用[4]，但治疗过程中患者可出现免疫力的下降，易合并感染[5]，Cornely等[6]报道使用利妥昔单抗或阿来组单抗治疗的992例淋巴瘤患者中，299例(30.1%)出现了机会性感染，其中100例体内潜伏病毒激活，44例细菌感染，26例真菌感染，11例寄生虫感染，9例病毒感染，109例病原体不明。本研究中，利妥昔单抗联合CHOP方案组29例患者，13例在治疗过程中出现了感染，感染率为44.8%，其中1例诊断为间质性肺炎。单用CHOP方案化疗的33例患者中，治疗过程中伴发感染的仅为5例，感染率为15.2%，无间质性肺炎病例出现。两组之间的感染率差异有统计学意义(P＜0.05)，但经积极抗感染治疗后两组的感染均得到控制。

本研究中，利妥昔单抗联合CHOP方案组患者多数在化疗后出现了免疫球蛋白水平的下降，随着化疗的继续，免疫球蛋白水平出现进一步的下降。在全部6个疗程结束后，大多数患者免疫球蛋白IgG、IgM、IgA下降至基线的25%以下。而单独使用CHOP方案化疗6个疗程结束后患者免疫球蛋白水平无明显下降。文献报道，长期的利妥昔单抗治疗可致患者免疫球蛋白水平下降[7-8]。利妥昔单抗进入人体后，通过补体介导的抗体依赖的细胞毒反应使B淋巴细胞溶解，患者体内前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞计数迅速下降，抗体产生细胞同时明显减少，抗原刺激后初始抗体的产生和特异性的记忆抗体的产生均减少。免疫球蛋白水平的下降可致患者感染机会增加，当低免疫球蛋白血症持续时间较长时，呼吸道感染是最常见的感染类型。IgG水平的下降较IgM、IgA水平的下降更易出现感染，尤其是IgG水平低于1 g/L时，此时可静脉注射人免疫球蛋白使患者IgG水平高于5 g/L以减少感染风险。

综上所述，利妥昔单抗联合CHOP方案治疗CD20阳性的B细胞NHL疗效显著，利妥昔单抗是一种优秀的靶向药物。但在临床实践过程中，应注意到利妥昔单抗对机体免疫的抑制作用：利妥昔单抗可致机体淋巴细胞减少，影响免疫球蛋白的生成，增加患者机会性感染的可能；抑制病原特异性抗体的产生，乙肝及丙肝病原携带者治疗过程中易发生暴发性病毒性肝炎[9-10]。因此，治疗过程需实时监测患者免疫功能，发现免疫低下者及时行输注人免疫球蛋白等免疫调节治疗。

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Effect of rituximab combined with CHOP chemotherapy on B cell non-hodgkin's lymphoma.

HUANG Quan,JI Mei-hua,ZHANG Jin,HU Cai-hua,TAO Jian,CHEN Jin,MA Hai-jia.Department of Hematology,the Second Affiliated Hospital of Nangtong University,Nantong 226001,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo observe the effect of rituximab combined with CHOP chemotherapy on B cell non-hodgkin's lymphoma,and discuss its influence to patient's immune function.MethodsSixty-two newly diagnosed patients with CD20positive B cell NHL were randomly divided into two groups:RCHOP group(n=29,treated with rituximab combined with CHOP chemotherapy),CHOP group(n=33,treated with CHOP regimen only).ResultsThe complete remission(CR)rate and total response rate in RCHOP group were 55.2%and 82.8%,and the corresponding rates in CHOP group were 39.4%and 57.6%.The average immunoglobulin level of RCHOP group decreased significantly after chemotherapy,and the infection rate was 44.8%.The average immunoglobulin level of CHOP group showed no significant decrease after chemotherapy,and the infection rate was 15.2%.ConclusionCompared with CHOP chemotherapy,rituximab combined with CHOP chemotherapy showes higher therapeutic effects,but it could decrease the patient's lymphocytes,affect the production of immunoglobulin,and increase patient's opportunistic infections probability.

Rituximab;Non-hodgkin's lymphoma;Immunologic function;Infection

R733.4

A

1003—6350（2013）19—2824—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.19.1181

2013-03-12)

季美华。E-mail：zyhjmh@126.com