不同剂量盐酸氨溴索改善百草枯中毒患者肺组织损伤的临床研究

马增香，王文生，卢清龙，杨丽丽，侯运辉，曹丽秋，贾丽静

不同剂量盐酸氨溴索改善百草枯中毒患者肺组织损伤的临床研究

马增香，王文生，卢清龙，杨丽丽，侯运辉，曹丽秋，贾丽静

目的：评价不同剂量盐酸氨溴索（AMB）联用乌司他丁（UTI）改善百草枯（PQ）中毒患者肺损伤的临床应用价值。方法：共纳入百草枯中毒156例，均有明确口服百草枯史，服药量20～200 ml。男63例，女93例，年龄（28.64±10.18）岁。常规治疗组（对照组）52例，小剂量盐酸氨溴索联用乌司他丁治疗组（小剂量组）50例，大剂量盐酸氨溴索联用乌司他丁治疗组（大剂量组）54例。3组病例性别、年龄、服药量、就诊时间、肺部影像学及入院时（由基层医院转入或就诊时间较长）发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS），多器官功能障碍综合征（MODS）的构成比，无显著差异。观察动态监测血气分析，胸部影像学表现，出院后1、3、6个月各随访1次。记录胸片及CT表现和动态改变，分别比较早期（＜7天）、中期（7～14天）、晚期（＞14天）的各种改变情况。记录病情转归情况。结果：大剂量组应用机械通气的例数显著少于对照组及小剂量组（P＜0.05），呼吸衰竭发生时间也存在差异显著（P＜0.05）。胸部影像学表现与肺部损伤的严重程度有较好的相关性，且随时间的变化而变化，大剂量组与对照组及小剂量组在中毒早期（＜7天）肺纹理增浓、磨玻璃阴影；中毒中期（7～14天）胸腔积液、纤维条索；中毒后期（＞14天）网状阴影、纤维条索、结节影，均具有差异显著（P＜0.05）。存活患者经随访6个月，除1例出现股骨头坏死（考虑与大剂量激素的使用有关）外，未出现肺功能的明显变化，且未出现新的病死患者。大剂量组与对照组及小剂量组在ARDS，MODS，病死患者例数，病死患者存活天数均具有差异显著（P＜0.05）。结论：早期应用大剂量盐酸氨溴索联用乌司他丁能减轻百草枯对肺组织的损伤，促进肺泡或肺间质渗出液的吸收，减少肺纤维化的形成。

百草枯中毒；盐酸氨溴索；乌司他丁；肺损伤

百草枯（paraquat，PQ）是有机杂环类触杀型除草剂，中毒病死率达25%～76%。口服后，肺病变程度是判断病情严重和预后的重要因素，减轻肺损害就成为治疗重点和目前研究的焦点[1]。盐酸氨溴索作为一种临床上常用的黏液溶解剂，研究发现，盐酸氨溴索具有一定的促进肺表面活性物质相关蛋白A（SP-A）合成及分泌的作用，能减轻百草枯中毒所致大鼠急性肺损伤（ALI）[2]。乌司他丁（UTI）能改善缺氧、过度通气和酸中毒，减轻肺水肿和肺组织病理损伤，具有抗氧化和抑制炎性细胞因子释放作用，其抗炎作用与糖皮质激素相似[3]。为探讨大剂量盐酸氨溴索联用乌司他丁改善百草枯中毒患者肺损伤的临床应用价值，我科于2006年开始，在常规治疗的基础上采用不同剂量盐酸氨溴索联用乌司他汀治疗中、重度百草枯中毒患者（口服百草枯＞20 ml）156例，取得一定效果。现分析报告如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象 共纳入百草枯中毒156例，均有明确口服百草枯病史，服药量20～200 ml。男63例，女93例，年龄（28.64±10.18）岁。排除标准：年龄＜14岁或＞60岁者，既往有心、肺、肝、肾基础疾病者。常规治疗组（对照组）52例，小剂量盐酸氨溴索联用乌司他丁治疗组（小剂量组）50例，大剂量盐酸氨溴索联用乌司他丁治疗组（大剂量组）54例。3组患者性别、年龄、服药量、就诊时间、肺部影像学及入院时（由基层医院转入或就诊时间较长）发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS），多器官功能障碍综合征（MODS）的构成比，无显著差异（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 （1）对照组：明确诊断后立即给予30%漂白土100 ml胃管入，10 min后清水充分洗胃，继续服用漂白土，20%甘露醇导泻，直至大便见到土及墨绿色消失；强化血液灌流每天进行4 h，连用3天；予以复方丹参及维生素C、B、E等；应用甲泼尼龙500 mg加入100 ml生理盐水静脉点滴，每天2次；并加强支持治疗；PaO2＜40 mmHg时给予吸氧，吸氧仍不能改善缺氧，气管插管或气管切开接呼吸机辅助呼吸。（2）小剂量组：在常规治疗基础上早期应用盐酸氨溴索（勃林格殷格翰公司）60 mg壶入，8 h进行1次，连用3天；乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司）20万U加入到100 ml生理盐水中静脉点滴，每次12 h，连用3天。（3）大剂量组：在常规治疗基础上早期应用盐酸氨溴索（同上）45 mg/h静脉微量泵点，连用7天，7天后改为盐酸氨溴索60 mg壶入，8 h进行1次，连用3天；乌司他丁（同上）40万U加入到100 ml生理盐水中静脉点滴，8 h进行1次，连用7天。

1.2.2 监测指标 （1）动态监测血气分析。以血氧分压低于健康人参照值下限者[PaO2=100－0.3×年龄±5（mmHg）]为低氧血症，氧分压低于60 mmHg为呼吸衰竭，并观察呼吸衰竭发生时间。氧合指数≤300 mmHg为ALI，氧合指数≤200 mmHg为ARDS。比较需要机械通气者例数。（2）胸部影像学表现。入院时及入院后每3～5天重复1次胸部高分辨率CT或胸片检查，出院后1、3、6个月各随访1次。记录胸片及CT表现及动态改变，分别比较早期（＜7天），中期（7～14天），晚期（＞14天）的各种改变情况。（3）病情转归。两个或两个以上器官功能障碍，无干预情况下不能维持内环境稳定为MODS。随访6个月，比较3组患者ARDS、MODS发生例数、病死率及病死患者存活天数。

1.3 统计学处理 采用SPSS11.5统计软件，定量资料用±s表示，多组间均值比较采用方差分析，组间两两比较采用q检验，定性资料的比较采用 χ2检验，以P＜0.05为差异显著。

2 结果

2.1 3组患者发生低氧血症、ALI/ARDS、机械通气患者及呼吸衰竭发生时间的比较3组患者之间需要机械通气患者，呼吸衰竭发生时间上差异显著（P＜0.05）。需要机械通气的患者，与对照组比较，小剂量组 χ2=0.002，P＞0.05；大剂量组 χ2=4.554， P＜0.05；大剂量组与小剂量组比较 χ2=4.630，P＜0.05。在呼吸衰竭发生时间上，与对照组比较，小剂量组q=0.379，P＞0.05；大剂量组q=4.676，P＜0.05；大剂量组与小剂量组比较q=4.279，P＜0.05。见表1。

2.2 胸部影像学表现

2.2.1 PQ中毒早期（＜7天）的胸部影像学表现

3组患者之间肺纹理增浓，磨玻璃阴影差异显著（P＜0.05）。肺纹理增浓的患者，与对照组比较，小剂量组 χ2=0.002，P＞0.05；大剂量组 χ2=6.363，P＜0.05；大剂量组与小剂量组比较 χ2=6.474，P＜0.05。磨玻璃阴影的患者，与对照组比较，小剂量组 χ2=0.048，P＞0.05；大剂量组 χ2=5.684，P＜0.05；大剂量组与小剂量组比较 χ2=4.617，P＜0.05。见表2。

2.2.2 PQ中毒中期（7～14天）的胸部影像学表现3组患者之间胸腔积液，纤维条索差异显著（P＜0.05）。胸腔积液的患者，与对照组比较，小剂量组χ2=0.230，P＞0.05；大剂量组 χ2=6.010，P＜0.05；大剂量组与小剂量组比较 χ2=8.423，P＜0.05。纤维条索的患者，与对照组比较，小剂量组 χ2=0.041，P＞0.05；大剂量组 χ2=10.286，P＜0.05；大剂量组与小剂量组比较 χ2=8.750，P＜0.05。见表3。

2.2.3 PQ中毒晚期（＞14天）的胸部影像学表现3组患者之间网状阴影，结节影，蜂窝肺差异显著（P＜0.05）。网状阴影的患者，与对照组比较，小剂量组 χ2=0.088，P＞0.05；大剂量组 χ2=12.852，P＜0.05；大剂量组与小剂量组比较 χ2=14.423，P＜0.05。结节影的患者，与对照组比较，小剂量组 χ2= 0.186，P＞0.05；大剂量组 χ2=6.226，P＜0.05；大剂量组与小剂量组比较 χ2=4.051，P＜0.05。蜂窝肺的患者，与对照组比较，小剂量组 χ2=0.029，P＞0.05；大剂量组 χ2=10.438，P＜0.05；大剂量组与小剂量组比较 χ2=9.164，P＜0.05。见表4。

2.3 病情转归 存活患者经随访6个月，除1例出现股骨头坏死（考虑与大剂量激素的使用有关）外，未出现肺功能的明显变化，且未出现新的病死患者。3组患者之间ARDS，MODS，病死患者例数，病死患者存活天数差异显著（P＜0.05）。ARDS患者，与对照组比较，小剂量组 χ2=0.178，P＞0.05；大剂量组 χ2=6.765，P＜0.05；大剂量组与小剂量组比较χ2=4.688，P＜0.05。MODS患者，与对照组比较，小剂量组 χ2=0.146，P＞0.05；大剂量组 χ2=6.362，P＜0.05；大剂量组与小剂量组比较 χ2=4.507，P＜0.05。病死患者例数，与对照组相比较，小剂量组χ2=0.001，P＞0.05；大剂量组 χ2=5.398，P＜0.05；大剂量组与小剂量组相比较 χ2=5.438，P＜0.05。病死患者存活天数，与对照组比较，小剂量组q= 0.626，P＞0.05；大剂量组q=4.384，P＜0.05；大剂量组与小剂量组比较q=5.010，P＜0.05。见表5。

表1 3组患者发生低氧血症、ALI/ARDS、呼吸衰竭发生时间、机械通气例数比较

表2 百草枯中毒者早期（＜ 7天）的胸部影像学表现[n （%）]

表3 百草枯中毒者中期（ 7～14天）的胸部影像学表现[n （%）]

表4 百草枯中毒者晚期（＞14天）的胸部影像学表现[n （%）]

表5 3组患者病情转归情况比较

2.4 不良反应 在治疗过程中，小剂量组、大剂量组均未出现不良反应。

3 讨论

百草枯（PQ）口服吸收后，经血液迅速分布到全身，30 min至4 h达血药浓度高峰[4]，百草枯中毒早期，有大量炎性细胞和免疫细胞浸润，分泌多种介质[5]，可使肺、肾、肝和消化道出现损伤，其中毒的特征性改变是肺损伤，表现为早期肺泡上皮细胞受损，肺泡内出血水肿，炎症细胞浸润；晚期则出现肺泡内和肺间质纤维化，这种表现被命名为“百草枯肺”，是ARDS的一种变异形式[6]。百草枯肺是全身炎症反应的一部分[7]。学者们已关注急性中毒与全身炎症反应综合征（SIRS）及MODS的关系。百草枯有强烈的刺激和腐蚀作用，可造成机体一系列应激反应，刺激神经、内分泌和免疫系统释放大量炎性介质[8]。Venkatesan[9]提出百草枯中毒早期，有大量炎性细胞和免疫细胞浸润，分泌多种递质。Giulivi[10]提出百草枯中毒早期肺内有中性粒细胞的浸润、积聚，并释放大量氧化物，加重氧自由基的损伤作用，引起肺水肿、胸腔积液。百草枯中毒后，肺泡Ⅱ型上皮细胞因结构破坏可能导致肺表面活性物质蛋白-A（SP-A）合成减少。进而减少肺表面活性物质（PS）的合成和分泌，这可能是百草枯中毒所致急性肺损伤的原因之一。

研究发现大剂量氨溴索具有抗氧化和抗炎作用[11]。氨溴索的抗炎作用主要通过抑制体内细胞因子及花生四烯酸代谢物的生成，减弱炎症反应的程度，以及抑制巨噬细胞、中性粒细胞等炎性细胞向肺组织内流和聚集[7]。在脂多糖诱导的ALI中，氨溴索可以抑制促炎因子，减轻肺部炎症[12]。氨溴索具有抑制活化的单核、巨噬细胞释放TNF-a、IL1β、IL8，减少炎症因子的趋化，从而发挥抗炎，减少损伤的作用，上述作用呈剂量依赖性[13-15]。

乌司他丁不仅仅是一种酶抑制剂，同时还是参与细胞表达分泌调控的重要生理活性物质，在炎症等疾病状态下，参与炎症反应的调控，局限炎症反应，帮助组织的修复；在机体遭遇重大打击，发生全身炎症反应时，减轻过度释放的炎症介质对机体组织造成的损伤[7]。因此，大剂量氨溴索联合乌司他丁用于百草枯肺的治疗，可以起到协同作用。

本研究在常规治疗的基础上早期加用大剂量氨溴索及乌司他丁，结果显示，大剂量组应用机械通气的例数少于对照组（P＜0.05），小剂量组（P＜0.05），呼吸衰竭发生时间亦存在显著差异（P＜0.05）。胸部影像学表现与肺部损伤的严重程度有较好的相关性，且随时间的变化而变化，中毒早期（＜7天），主要为肺纹理增多、肺野呈毛玻璃样改变，严重者两肺广泛高密度阴影，形成“白肺”，同时出现肺实变，部分小囊肿；中毒中期（7～14天），肺大片实变，腺泡结节，同时出现部分肺纤维化，中毒后期（＞14天）呈肺网状纤维化及肺不张表现。本研究显示，在中毒不同阶段，肺纹理增浓、磨玻璃阴影、胸腔积液、纤维条索、网状阴影、结节影、蜂窝肺表现，大剂量组与对照组，小剂量组均具有差异显著（P＜0.05）。存活患者经随访6个月，除1例出现股骨头坏死（考虑与大剂量激素的使用有关）外，未出现肺功能的明显变化，且未出现新的病死患者。出现ARDS，MODS患者，病死患者存活天数大剂量组与对照组，小剂量组均具有差异显著（P＜0.05）。提示大剂量氨溴索及乌司他丁联合应用可减轻百草枯中毒患者的肺损伤，减少肺纤维化的形成，降低病死率。

大剂量盐酸氨溴索联用乌司他汀为百草枯中毒患者提供了一个治疗方法，并取得了一定的疗效，且无明显不良反应，值得临床推广应用，但本研究为回顾性病例分析，仍需进一步大规模临床观察验证。

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（收稿：2013-02-01修回：2013-02-05编校：齐 彤）

Different doses of ambroxol hydrochloride plus ulinastatin can ameliorate pulmonary injury induced by paraquat poisoning

MA Zeng-Xiang，WANG Wen-sheng，LU Qing-long，YANG Li-li,HOU Yun-hui,CAO Li-qiu,JIA Li-jing. Emergency Intensive Care Unit，Cangzhou People’s Hospital，Hebei Cangzhou 061000，China
Corresponding author：WANG Wen-sheng，E-mail：wws801@163.com

Objeccttiivee：To investigate the value of clinical application of different doses of ambroxol hydrochloride(AMB) plus ulinastatin(UTI)in ameliorating pulmonary injury induced by paraquat(PQ)poisoning.Metthodss：156 cases of oral PQ poisoning patients(dose range from 20 ml to 200 ml)admitted to intensive care unit of Cangzhou People’s Hospital from 2005 to 2009 were retrospectively analyzed,including 63 male and 93 female,with an average age of 28.64±10.18 years old.52 patients were treated with the conventional method(control group)；50 patients were treated with low-dose AMB combined with UTI(low-dose group)and 54 patients were treated with high-dose AMB combined with UTI(high-dose group).There were no significant differences in gender,age,dose of PQ taken,admission time,lung imaging,the incidences of acute respiratory distress syndrome(ARDS) and multiple organ dysfunction syndromes(MODS)at admission among the three groups.Ambulatory monitoring of arterial oxygen partial pressure(PaO2)and oxygen saturation(SaO2)were conducted and the lung imaging was observed.All patients were followed up for 1,3,6 months after discharge.The ambulatory changes of chest X ray images and CT were recorded and the various situations of the patients at the early stage(within 7 days),medium stage(from the 7th day to the 14th day)and late stage(beyond the 14th day)were compared.In addition,the prognoses of the patients were also recorded.Ressullttss：Compared with control group and low-dose group,the number of mechanical ventilation was less（P＜0.05）and the incidence of respiratory failure was lower（P＜0.05）in the high-dose group.There was correlation between chest imaging findings and the severity of lung injury.Compared with control group and low-dose group,the lung marking and ground glass shadow in the early stage,the pleural effusion and fiber cords in the medium stage,mesh shadow,fiber cords,nodules shadow in the late stage were all significant different in the high-dose group（P＜0.05）.The survivals did not have obvious changes of lung function except for 1 case with femoral head necrosis(large dose hormone use relevant)in the 6 months’follow-up time.There were significant differences in the incidences of ARDS,MODS and death,survival days of the death between high-dose group and control group,low-dose group（P＜0.05）.Conclussiion：Early application of high dose of AMB combined with ulinastatin can ameliorate lung tissue damage,promote the alveolar or pulmonary interstitial percolate absorption and reduce the formation of pulmonary fibrosis of the PQ poisoning patients.

paraquat poisoning；ambroxol；ulinastatin；pulmonary injury

R 996

A

2095-3496（2013）01-0021-05

河北省沧州市科学技术研究与发展计划项目（09ZD11）

061000河北沧州，河北省沧州市人民医院ICU（马增香，王文生，卢清龙，杨丽丽，侯运辉，曹丽秋，贾丽静）

王文生，E-mail：wws801@163.com