颈动脉内膜中层厚度在2型糖尿病诊断与治疗中的价值

余 红

(重庆市垫江县人民医院内分泌科，重庆 408300)

动脉粥样硬化是外源性和内源性因素共同作用、逐步发展而形成的。目前，内源性因素中的遗传性因素已经确认[1];外源性因素众多，最重要的是慢性高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症诱导的氧化应激和病理性糖基化产物[2]。众所周知，一氧化氮含量下降以及黏附分子和自由基浓度增加可加重内皮损伤，而胰岛素抵抗可拮抗胰岛素效应并促进动脉粥样硬化病变进展[3]。内膜中层厚度(IMT)增加也是心血管疾病、颈动脉和外周动脉动脉粥样硬化进展的重要预示指标[4]，且与年龄、性别、高血压、高脂血症、吸烟、肥胖、白细胞增多、C－反应蛋白、纤维蛋白原和同型半胱氨酸、肺炎衣原体、糖尿病和胰岛素抵抗等指标之间存在强相关性[5]。此外，微血管并发症甚至在临床前阶段(由于肾病致尿微量白蛋白)的微血管并发症，既是动脉粥样硬化进程的加速器，也是增加心血管疾病紊乱的危险因子[6]。超声图像提示，动脉粥样硬化病变面积和体积的增加比IMT的缓慢增加更加迅速[7]，但其高并发症率以及血管和代谢因素的影响需要评估2型糖尿病患者血管壁早期病变及其临床意义。本研究旨在探讨多普勒超声检查的颈动脉IMT与2型糖尿病患者性别、年龄和临床特征之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择医院2009年3月至2011年3月门诊及住院2型糖尿病患者73例，作为研究组，年龄50～70岁，平均(63.6±7.5)岁;影响心血管疾病紊乱的危险因素不超过3项(心血管紊乱可以影响颈动脉IMT)，包括高血压、吸烟、血脂异常。对照组为健康人群74例，平均(62.2±7.5)岁。本研究获得了医院伦理研究委员会同意并征得患者同意。根据病史和询问，收集了2型糖尿病的以下几个临床特征:诊断为该病后的持续时间(以年为单位);抗糖尿病的治疗方法(胰岛素、口服降糖药物或联合胰岛素和口服药物);血糖控制状况[以糖化血红蛋白(HbA1c)水平来衡量];代谢综合征的患病率(依据国际糖尿病联合学会标准);大血管病变并发症的患病率(缺血性心脏疾病，包括心肌梗死、外周动脉疾病、中风或短暂性缺血);微血管并发症的患病率(视网膜病变、肾病、神经病变、糖尿病足)。同时，记录动脉高压、吸烟、肥胖和血脂异常的患病率。临床检查还包括心脏节律的频率和节律、收缩压、舒张压、体重、体重指数(BMI)以及中央和/或外周神经系统损伤的迹象，包括糖尿病神经病变的特征。

1.2 IMT 检测

颈动脉IMT采用高分辨率多普勒超声仪测定(Esaote My－Lab60 apparatus)。测量方法:在颈总动脉距离分叉处10 mm(adk有动脉粥样硬化则为20 mm)内，选取5个点，任意两点相隔2～4 mm;在分叉段和有动脉粥样硬化病变的地方选取3点;在颈内动脉处(ICA)，距离分叉10 mm内(若有动脉粥样硬化，可以大于这个距离)选取3点定位。增厚的IMT与粥样硬化斑块之间的差异以曼海姆颈动脉内膜－中层共识来分析。记录颈总动脉IMT的最大值、平均值和颈内动脉、颈总动脉分叉处IMT的平均值。

1.3 统计学处理

采用SPSS 13.0软件统计分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。因多数定量资料不成正态分布，故单因素分析采用非参数检验。两组间比较采用Mann－Whitney U检验，三组间比较用Kruskal沃利斯检验。2×2列联表的二分变量的单因素分析采用Fisher精确检验，3×2列联表采用 χ2检验。对相关因子进行多元回归分析。若为非有序变量，则采用ANCOVA检验该独立变量的效应。若因变量可以作为一个二分变量则采用Logistic回归分析。年龄和疾病的持续时间被认为是连续协变量。表格包括变量从模型中去除和没有去除的 P值。在有序分类独立变量的情况下，P值随着“+”或“－”标志显示非独立和独立变量之间的关系(“+”表示的独立变量的值的增加值为因变量，反之亦然)。“+M”提示男性对因变量有重要效应。

2 结果

2.1 临床基本资料

见表1。结果显示，研究组性别和年龄与对照组无显著性差异，肥胖、代谢综合征、动脉高压和心血管疾病的危险因素(大血管病变并发症)在2型糖尿病中更流行(P均小于0.05)。检查部位如出现巨大动脉粥样硬化病变和病理性肥胖则不检查IMT，其中研究组占 6.53%(29/444段)，对照组占 2.74%(12/438段)。测量数据完整性最高的是颈总动脉(两组均为100%)，最低的是颈内动脉(研究组90%，对照组96%)。研究组IMT平均值和最大值均显著高于对照组，见表2。结果提示，年龄和性别是糖尿病患者IMT增加的重要独立预示指标，而不是血管危险因素。

2.2 IMT与各因素间的关系

血管病变并发症:单因素分析提示，大血管病变并发症与左右颈总动脉IMT存在显著相关性。多元回归分析表明，年龄与左右颈总动脉、右分叉IMT，男性与左侧颈总动脉、左侧分叉处、左侧颈内动脉IMT，疾病持续时间与右侧颈内动脉IMT存在着强相关性。在排除59～67岁的患者后，列出了单因素分析中减弱这种关联性的因素，有一点例外的是，在年龄为59～67岁的患者中，右侧颈总动脉IMT与大血管病变并发症仍然有着显著相关性(见表3和表4)。年龄在59和67之间的患者，大血管并发症与右侧颈总动脉平均 IMT[F(1，21)=7.51，P=0.01]和最大 IMT[F(1，21)=7.01，P=0.02]间存在显著相关性，并发症与较高的 IMT相关联。但本研究中未发现IMT与糖尿病患者微血管并发症间存在相关性。

糖化血红蛋白浓度:在本研究中，没有发现IMT与糖化血红蛋白浓度相关性。但是，当排除代谢综合征患者后，发现右颈总动脉分叉处IMT均值与糖化血红蛋白浓度相关(Spearman秩相关系数，R=0.61，P=0.05)。

治疗方法:抗糖尿病治疗方法与右颈总动脉IMT均值、最大值和右颈内动脉IMT均值与这6段IMT最小值之差有相关性。

表2 两组颈动脉IMT测定值(mm，)

表2 两组颈动脉IMT测定值(mm，)

项目右颈总动脉最大值右颈总动脉均值右分叉均值右颈内动脉均值左颈总动脉最大值左颈总动脉均值左分叉均值左颈内动脉均值研究组(n=73)0.852 ± 0.2000.731 ± 0.1670.816 ± 0.2630.593 ± 0.2060.916 ± 0.2360.775 ± 0.1900.866 ± 0.2300.616 ± 0.218对照组(n=74)0.763 ± 0.1850.667 ± 0.1550.788 ± 0.2270.557 ± 0.1890.786 ± 0.1620.681 ± 0.1330.800 ± 0.2470.552 ± 0.167 P值0.0040.010.30.170.00040.00090.09

疾病持续时间:与右颈总动脉IMT均值、最大值和右颈内动脉IMT均值呈正相关。值得注意的是，口服降糖药物的患者病程比单用胰岛素治疗或同时服用这两种药物的患者病程要短[(8.5 ±6.4)年对(14.4 ±9.0)年对(15.6 ±7.5)年，P=0.002]，而单用胰岛素治疗与同时服用这两种药物的患者病程没有差异。再者，联合治疗患者IMT均值常出现在右颈内动脉，且通常更肥胖、体重指数更高而糖化血红蛋白和低密度脂蛋白胆固醇浓度更低，并更常接受他汀类药物治疗(见表5)。

3 讨论

糖尿病是动脉粥样硬化的独立危险因子，常导致心血管并发症。糖耐量降低的患者特别是糖尿病患者，通常IMT增加[8]，甚至新发糖尿病患者也可发现颈动脉IMT增加，这表明这一异常发生于疾病的临床表现之前[9]。糖尿病患者的IMT增加的主要危险因素包括肥胖、血脂异常、高胰岛素血症，这些均是构成胰岛素抵抗综合征构成的主要原因。

本研究中，发现糖尿病患者颈总动脉IMT高于对照组，尤其是左颈总动脉IMT，主要是因为两侧血管壁的生物力学和血流动力学差异造成的[10]。年龄和男性是糖尿病患者IMT的重要影响因子。但未发现IMT和已分析心血管危险因素之间存在相关性，虽然右颈动脉分叉IMT与心血管危险因素相关性P值接近显著性差异，可能是因为年龄和糖尿病代谢异常的影响[11]。

本研究中还观察到，IMT与糖尿病大血管并发症的患病率之间存在相关性，即使排除年龄和性别的影响，该相关性在58～67岁的患者群中依然存在。而IMT与血管危险因子如缺血性心脏疾病和有症状的动脉粥样硬化、中风等之间存在强相关性，这一点已被许多研究证实[12]。本研究结果证实，超声检查的IMT可作为预测2型糖尿病心并发血管疾病危险的指标。值得注意的是，本研究中的某些动脉IMT和血糖水平(以糖化血红蛋白表示)之间存在相关性。

表3 研究组中大血管并发症和小血管并发症与患者年龄、性别和IMT单变量分析

表4 糖尿病临床特点与IMT的多元回归分析(P值见前表，为了有统计学意义，β值为给定值)

表5 单用胰岛素和胰岛素联合口服降糖药治疗糖尿病患者的一般资料

ARIC和INVADE研究显示，糖化血红蛋白浓度是影响糖尿病患者IMT的一个独立因子，也是心血管疾病的危险独立因子[13]。ACCORD，ADVANCE，UKPDS，VADT 的研究发现，控制血糖可以更好地控制动脉粥样硬化早期病变的进展，降低心血管疾病的危险[14]。即使在血糖控制(HbA1c为 5.8% ～6.4%)很好的患者，进一步完善改善血糖水平也可防止颈动脉IMT，而超声检查是一种监测这些病变进展很有价值的方法[15]。IMT取决于糖尿病的持续时间，而患者糖化血红蛋白每增加1%时，则IMT可增加30%[16]。

在健康人群、新发糖尿病和多年糖尿病的患者中，颈动脉粥样硬化在逐渐增加，这与糖尿病对颈动脉粥样硬化病变的持续影响时间有关，甚至在临床发病前，这些病变就已经存在[17]。

分析不同方案治疗糖尿病可能产生的影响时，发现口服降糖药物的患者IMT更小，但其病程较短，故再选择病程相似的仅单服用胰岛素与口服降糖药物联合胰岛素的患者比较，结果表明，联合治疗的优势仅在于右侧颈内动脉IMT。大型前瞻性研究试验认为，强化抗糖尿病治疗可能会降低重型心血管并发症的发生率[14]，这一观点仅适合口服降糖药物和胰岛素治疗的患者。EDIC显示，在没有其他心血管危险因子存在的青年患者(13～40岁)的中，并没有发现积极治疗与传统治疗时颈总动脉和颈内动脉IMT存在差异。胰岛素强化治疗可以降低任何心血管并发症的危险(42%)，降低心肌梗死或卒中的危险(57%)，显著降低微血管并发症的危险[18]。

采用胰岛素复方治疗2型糖尿病比注射治疗(每天4次)可更有效地控制血糖水平(糖化血红蛋白)，但不能有效改善颈动脉IMT[19]。6个月的试验观察发现，强化联合用药(3种作用机制不同的口服药物)可有效改善新发糖尿病患者(＜1年)颈动脉IMT[(0.88 ±0.26)mm 对(0.96 ±0.22)mm][20]。在本研究中，积极治疗的患者常服用他汀类药物调脂，但没有发现IMT与血脂异常之间存在关联。考虑他汀类药物作用的多效性，应用也是必要的[21]。本研究结果表明，抗糖尿病的强化治疗对颈内动脉的早期病变有积极作用，可间接降低血管疾病的危险。

值得注意的是，多数患者与糖尿病特征相关是右侧的某段IMT，而年轻患者没有这种左右侧的差异[22]，但在随后的进展中与左侧的关联性更大。然而，在65岁以上和有心血管疾病的患者中，这种差异又减少了[23]。这些特征提示，动脉粥样硬化过程的主导力量是重塑血管壁的生物力学。笔者认为，颈动脉壁对血流流变学的顺应性降低是过度反应和右侧颈动脉异常的主要原因。已有报道，临界性高血压、单纯收缩期高血压患者右颈动脉IMT增加;右颈总动脉IMT也是稳定型缺血性心脏病患者急性冠脉事件的预测指标[24]。CARDIA研究结果表明，糖尿病、动脉性高血压和吸烟对分叉处的IMT影响更大，而低密度脂蛋白浓度主要影响颈内动脉IMT[24]。

在CAPS的研究中，包括糖尿病在内的血管危险因素，与颈内动脉IMT的关联性比颈总动脉IMT的关联性更大[25]。这表明每侧动脉在血液动力学、代谢和生物化学因素等方面的不同，导致其IMT不同，从而每侧颈动脉的IMT的预示价值是不同的。

本研究证实，2型糖尿病超声探测的IMT是颈动脉早期动脉粥样硬化的敏感标志物，提示了右侧颈内动脉和右侧颈总动脉分叉处IMT的临床价值。

颈动脉IMT与特定年龄段或有血管危险因素的糖尿病患者的血糖控制、大血管并发症的相关性，以及颈动脉IMT与抗糖尿病治疗方法之间的关系，可用于心血管疾病危险因素的评估，也可作为糖尿病最佳治疗方案选择的依据。

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