甲真菌病的诊断和治疗进展

李若瑜

近年来甲真菌病的治疗取得了显著进展，一批高效安全的抗真菌药物问世，可供选择的药物和不同的疗程、不同的组合也在不断增多，通过广泛地临床应用对于疗效和安全性均积累了宝贵的经验。同时一些新型的非口服药物治疗方法也开始在临床上应用，为甲真菌病的治疗开辟了新的方向。我国于2008 年制订了甲真菌病指南，并在此基础上不断进行深入解读和补充，以提高临床医师对于甲真菌病诊断的认识，以便合理规范地选择治疗方案，提高临床疗效。本文简要介绍甲真菌病的分型、诊断及非药物治疗方面的进展。

1 甲真菌病的病原菌及临床类型与诊断和治疗相关

根据甲真菌病的临床表现，传统的分型将其分为5 型，其意义主要在于不同临床类型的发生过程不同，治疗方案的选择也不相同，且预后也有差异。 2011 年Hay 等又对甲真菌病的临床类型进行了修订和补充。在原有5 项基础上增加了“混合型甲真菌病”，并对念珠菌性甲真菌病进行了专门描述，对于发生在原有皮肤病基础上的甲真菌病，则提出了“继发性甲真菌病”的概念。

1.1 远端侧缘甲下型

远端侧缘甲下型是临床最常见的一型。临床特点主要为甲板增厚、颜色改变（黄色或白色常见，偶有黑甲）、甲分离和纵形条纹。甲分离常与念珠菌感染相关。常见病原菌主要有红色毛癣菌、须癣（趾间）毛癣菌、絮状表皮癣菌，其他少见病原菌有白念珠菌、镰刀菌、柱顶孢霉和短帚霉等。本型中有两种特殊类型值得关注，一种特征性损害表现为甲板纵形白色、黄色或棕色条纹，称为皮肤癣菌瘤（dermatophytoma），是由大量病原真菌所形成的甲下角蛋白通道。另一种是发生在甲两侧的甲损害，由于甲侧缘与甲沟连接松弛，导致纵形黄色损害或侧缘甲受累。这两种特殊类型常需与清除甲碎屑或去除病甲的方法相结合进行治疗。

1.2 近端甲下型

此型多见于免疫功能有缺陷患者，如HIV 感染或长期使用免疫抑制剂者等。临床特点为甲根部和近端甲板及甲床出现甲板混浊、增厚、粗糙、凹凸不平等，常伴甲沟炎。可从近端甲皱襞下方入侵甚至深入侵犯甲板。对于临床上短期出现的多发性近端甲板损害、变色，应注意排除HIV 感染等免疫受损疾病。该型治疗比较困难，应注意纠正全身免疫功能，必要时可适当延长疗程。

1.3 浅表白斑型

浅表白斑型系致病原菌直接侵犯甲板表层所致，病损范围较小，也比较表浅，属于最轻的一型。临床特点为甲表面斑点或横沟、颜色改变（白色常见，黑色少见）。常见病原菌包括须癣（趾间）毛癣菌、红色毛癣菌、镰刀菌、支顶孢、柱顶孢霉等，可单纯给予外用药治疗。

1.4 甲板内型

此型我国临床很少见，临床特点，损害仅局限在甲板，不侵犯甲下。甲板呈白色或灰白色，无明显增厚或萎缩，无明显炎症。常见病原菌为苏丹毛癣菌、断发毛癣菌、紫色毛癣菌，治疗相对简单。

1.5 全甲损毁型

全甲损毁型是临床上最严重的一型，可由上述几型病变加重及演变而来。临床特点为全甲板受到侵蚀、破坏、脱落，甲床异常增厚。治疗一般均需要口服抗真菌药物或联合用药。往往需要在常规疗程的基础上延长疗程或增加剂量，否则容易复发。

除以上5 型外，近年来临床上又发现一种黑色型甲真菌病，主要病原菌为暗色真菌，如柱顶孢霉、链格孢霉等，极少数情况下也可由红色毛癣菌所致。该型临床特点为甲板粗糙不平、混浊，呈暗褐色或黑色，甲板缺失或蚕蚀。

1.6 念珠菌性甲真菌病及甲沟炎

主要累及指甲，常伴有甲沟炎，可以有甲分离，也可有甲增厚，但不多见。甲皱襞的炎症呈慢性肿胀，少有化脓。如果发生在慢性黏膜皮肤念珠菌病的患者可以为全甲受累，甲板增厚，伴有鹅口疮和皮肤损害。

1.7 非真菌性甲病继发真菌感染

真菌可侵入甲板及周围组织，常见于银屑病和外伤性甲病变，多表现为原发病的特征，确诊需要实验室证据。

2 正确的诊断是治疗成功的前提

由于临床上存在约半数以上的非甲真菌病性甲病，因此通过鉴别诊断排除这些甲病十分必要。对于甲损害的患者，如果不经过认真检查就按甲真菌病处方口服抗真菌药物，有可能因诊断错误而导致治疗失败。这类患者经过数个疗程的治疗，不仅没有疗效，且加重了患者经济负担，并增加了产生药物不良反应的危险。一定要意识到“甲病≠甲真菌病”。甲病的种类很多，大致可分为感染性和非感染性两大类。在感染性甲病中主要应与细菌和病毒所致感染相鉴别。而非感染性甲病主要包括皮肤病伴随的甲病、系统性疾病伴随甲损害以及外伤、遗传和肿瘤等因素所致的甲病。

3 甲病鉴别诊断的基本思路

首先通过病原学检查排除真菌感染；可以采用甲组织病理和超声检查排除甲肿瘤；详细的皮肤科检查排除其他皮肤病；同时全面的体格检查排除系统疾病。常见的伴有甲损害的皮肤病主要包括：银屑病（寻常型和脓疱型）、扁平苔藓、毛囊角化病、大疱性疾病、结缔组织病、皮炎湿疹、遗传性皮肤病以及甲肿瘤等。

3.1 银屑病甲病

伴有银屑病皮损时不难诊断，甲板多呈顶针样，可有甲分离、甲增厚、甲混浊、甲变色，真菌学检查阴性。脓疱性银屑病可表现为甲周红斑、脱屑、甲下脓疱、甲板增厚或萎缩。

3.2 甲扁平苔藓

扁平苔藓可侵犯甲板，形成甲板变形、纵向碎裂、甲板萎缩，特征性损害呈翼状胬肉样改变。结合全身皮损及真菌学检查可以鉴别，有条件可行甲组织病理检查。

3.3 慢性湿疹

身体其他部位有湿疹皮损，常侵及掌跖、指、趾，甲周皮肤常受累，甲板灰暗，表面不平似顶针，有纵横嵴沟，但很少出现甲下碎屑，真菌检查阴性。

3.4 斑秃甲病变

主要表现为顶针样甲，细小、表浅、规则的凹点，甲板可变薄。

3.5 白甲症

表现类似表浅白斑型甲真菌病，但表面光滑，甲板中有白色云雾样改变，真菌检查阴性。

3.6 先天性厚甲症

有家族史，自幼发病，甲板变厚、混浊，但甲板表面光滑，真菌检查阴性。

3.7 甲肿瘤

主要是发生在甲母和甲床的良、恶性肿瘤。其中最易误诊的有鳞状细胞癌和无色素性恶性黑素瘤，要采用皮肤超声、甲组织病理检查等有效的鉴别手段及时排除。

4 非服药方法治疗甲真菌病

虽然近年来口服和外用药物等各种综合治疗使甲真菌病的临床疗效得到很大改进，但复发和（或）再感染率仍高达16%～18%。特别是在一些不能服药治疗的特殊人群中，如高龄、肝肾功能不全、服用多种药物治疗原发病者等，治疗仍然存在很大挑战。

面对这些问题，应用非服药方法治疗甲真菌病的手段应运而生，主要包括激光和光动力疗法。这些方法的特点是非侵入性、由专业人员操作、疗程短、患者依从性好，更重要的是可以避免系统抗真菌治疗的各种不良反应，提高安全性。激光、光动力疗法等治疗手段在初步的临床研究中展示了希望，显示出它们的优势和前景，但也存在很多值得探讨的问题，如远期疗效和治疗原理等。最近，Gupta 教授对这类疗法进行了介绍。

4.1 激光治疗

基本原理是选择性光热作用，利用真菌感染和周围组织之间吸收激光能量和导热性的不同，被真菌吸收的能量转化为热能或机械能。真菌在55 ℃以上是热敏感的，吸收的激光能量持续辐射加热菌丝体（10 min 以上）可能导致杀菌效果。然而，加热皮肤组织温度超过40 ℃会导致疼痛和坏死；因此，激光能量的形式要么通过热传导允许组织散热来脉冲，要么以适度的能量防止组织损伤来传递。激光治疗甲真菌病的确切机制仍在研究中，推测它可能联合了激光的直接杀真菌作用和激光诱导产生的免疫系统或局部微环境的改变。已用于甲真菌病的激光参数见表1。

4.2 光动力疗法（PDT）

PDT 的原理是使用可见光激活应用于局部的光敏剂，产生活性氧，启动细胞凋亡。该方法最初是用于光化性角化病，但它也可以被真菌吸收。有对不同光敏剂进行的体外和体内的研究，包括ALA、MAL 和Sylsens B、血红素生成前体的中间物-ALA and MAL（heme biosynthesis intermediates-ALA and MAL）。这些研究显示了一个有希望的初步结果。 但由于样本量太小(n ＞30) ，无法得出确切有效的结论。研究报告显示在应用光敏剂之前应该预先用尿素软膏软化甲板（表2）。

表1 已认证批准或测试和被出版物支持用于甲真菌病的激光系统

表2 PDT治疗甲真菌病的研究

总之，临床上掌握甲真菌病的分型有助于选择合适的治疗措施。要充分认识到甲真菌病需要与其他甲病进行鉴别诊断，在开始抗真菌治疗前一定要设法取得真菌学的证据再开始治疗，这样才能确保诊断的准确性和治疗有针对性，切实提高甲真菌病治疗的疗效。非药物治疗甲真菌病为不便服药的患者开辟了一个新的治疗手段，相信未来通过严格的真菌学评价和长期随访的随机对照临床试验可以使非药物性治疗这类新的治疗手段得到不断完善和发展。