替罗非班对急性冠脉综合征患者血管内皮功能障碍的影响

姚宏英，严松彪，张宇晨，刘惠亮，杨胜利，马东星

血管内皮是一个动力器官，因各种生理和体液环境的变化而产生反应。血管内皮细胞功能障碍指内皮细胞在病理因素(如高血脂、氧自由基、吸烟、高血流切应力)等刺激下，失去正常功能，如NO 分泌异常及活性降低等，其在急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的发生中起着重要的作用。故应用药物防治血管内皮功能障碍具有重大意义。尤其是加强对内皮功能障碍的逆转性治疗，是心血管疾病治疗的一个新的发展趋势［1，2］。

血小板糖蛋白(glycoprotein platelet，GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药作用于血小板聚集的最终共同通路，即拮抗纤维蛋白原和GPⅡb/Ⅲa 受体结合，抑制血小板的活化、黏附和聚集，从而阻止动脉血栓形成。随着其在临床中的应用，国外已有试验显示GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗药可以改善冠心病患者微血管内皮功能［3，4］，其对冠心病患者术中无复流，心肌灌注，预后的改善，可能正得益于此。但目前国内对此研究甚少，且其机制尚不明确。本研究目的在于观察GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗药替罗非班对ACS 患者血管内皮功能障碍的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 连续入选86 例友谊医院住院的ACS患者。入选标准:根据入院前出现的典型胸痛、伴随的心电图改变和(或)心肌酶、肌钙蛋白的升高等证实的急性ST 段抬高心肌梗死(STEMI)患者，非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者或不稳定心绞痛(UA)患者。排除标准:(1)年龄＜18 岁或年龄＞80岁;(2)合并严重肝肾功能不全等器质性疾病;(3)血液系统疾病，尤其血小板减少症;(4)近期6 个月有出血史(如内脏出血，脑血管出血等);(5)合并严重心力衰竭、心律失常等需特殊处理者;(6)没有控制的严重高血压;(7)有主动脉夹层。所有患者均已签署了知情同意书。

1.2 试验分组 所有入选患者均做详细的病史采集，包括性别、年龄、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、心血管疾病史、血脂异常史、体重指数(BMI)、服药史等，入院即刻均测血压，化验血脂等。对所有患者均记录其冠脉病变情况。在无禁忌证的情况下常规应用阿司匹林100 mg/d，尽量予同种β 受体阻滞药、硝酸酯类、他汀类、血管紧张素转换酶抑制药、低分子量肝素等行常规药物治疗。对急性ST 段抬高心肌梗死患者，记录其行急诊经皮冠脉介入术(PCI)情况。对每一个入选患者均行掷硬币方法随机分为两组:(1)替罗非班组:常规治疗+替罗非班［注:盐酸替罗非班注射液由武汉远大制药集团有限公司生产，商品名为欣维宁(100 ml:盐酸替罗非班5 mg 与氯化钠0.9 g)］。替罗非班组患者从入组起开始静脉用替罗非班注射液，10μg/(kg·min)负荷剂量，推注3 min，然后以0.15 μg/(kg·min)匀速持续静脉泵入，用药时间持续48 ～72 h。(2)对照组:常规治疗+生理盐水。对照组患者予生理盐水行对照观察，其常规药物治疗同替罗非班组。两组患者在年龄、性别，冠心病的传统危险因素吸烟、高血压、糖尿病、心血管疾病史、血脂异常史、体重指数(BMI)等，冠脉血管病变情况，急性ST 段抬高心肌梗死行急诊PCI 患者数以及药物服用情况相匹配，有可比性。

1.3 观察指标 所有入选患者均于入院后即刻常规行血常规及血脂检测，并测定ET、NO，在用药24 h后复查上述指标，并用超声高频探头分别测量两组患者肱动脉基础内径、反应性充血内径、含服硝酸甘油后内径，计算FMD 和NMD。内皮素测定使用解放军总医院放免所提供的试剂盒以放免法测定。NO 在北京友谊医院检验科根据试剂盒说明书测定。肱动脉血管舒张的测量参照2002 年美国心脏病学会杂志颁布的指南［5］。超声仪器采用HP7500 型号，探头频率为7 MHz。选择在安静状态下，检查前平卧休息10 min。受试者取仰卧位，右上肢外展15°，肘上2 ～5 cm 行肱动脉二维超声显像。同步记录肢体导联心电图，以心电图R 波判断心动周期的舒张末期，测肱动脉前后内膜之间的距离，每次分别测3 个心动周期，取其均值。每位受试者分别测量休息时、反应性充血时、含服硝酸甘油后肱动脉内径。在测定休息时血管内径D0后，把上臂靶动脉远端以充气止血带加压300 mmHg，持续4 min，放气后1 min 测量反应性充血后血管内径D1。FMD=(D1－D0)/D0×100%。休息约10 min 后，舌下含化硝酸甘油0.5 mg，3 ～4 min 后进行最后一次测量血管内径D2，NMD=(D2－D0)/D0×100%。

1.4 统计学处理 应用SPSS11.5 统计软件，对每组数据都进行正态性检验，计量资料采用± s 表示，组内前后均数比较采用配对t 检验，组间比较采用成组t 检验。计数资料以百分比表示，组间率的比较采用χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 动脉血管舒张功能的改变 替罗非班组FMD明显好于对照组，而NMD 两组之间无统计学差别(表1)。

表1 急性冠脉综合征患者是否采用替罗非班治疗后肱动脉舒张功能的变化 (±s)

表1 急性冠脉综合征患者是否采用替罗非班治疗后肱动脉舒张功能的变化 (±s)

观察指标替罗非班组(n=40)对照组(n=46)P 5.22 ±0.17 5.16 ±0.20 0.991反应性充血内径(mm)5.41 ±0.15 5.20 ±0.19 0.016 FMD(%)6.20 ±3.0 4.60 ±2.10.008 NMD(%)肱动脉基础内径(mm)7.40 ±4.6 7.80 ±2.30.663

2.2 NO 、ET 的变化 由表2 中看出，替罗非班组与对照组比较，NO 和ET 基础值均无明显的差异。而用药后替罗非班组NO 值有明显的升高，ET 值有明显的降低，对照组结果与之相反，NO 值较前降低，ET 值较前却有升高，均有显著性差异。提示替罗非班可升高ACS 患者中NO 水平，降低ET 水平。

表2 替罗非班与生理盐水对急性冠脉综合征患者NO 和ET 的影响 (±s)

表2 替罗非班与生理盐水对急性冠脉综合征患者NO 和ET 的影响 (±s)

注:与治疗前比较，①P ＜0.05;与对照组比较，②P ＜0.05

指标替罗非班组(n=40)对照组(n=46)用药前用药后NO(μmol/L)38.63 ±16.4244.74 ±2.77①②35.85 ±11.2231.91 ±8.81用药前用药后①ET(pg/ml)117.61 ±14.25107.57 ±16.45①②114.96 ±17.36120.62 ±13.65①

3 讨论

研究显示，许多冠状动脉事件的发生并不完全取决于冠状动脉机械性狭窄的程度，而是与冠状动脉内皮功能密切相关［6，7］。血管内皮功能在ACS 发病的各个阶段中均起着重要作用。在急性冠状动脉事件时，一方面粥样硬化的冠状动脉内皮产生NO减少，产生ET、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及其他缩血管物质增加，使冠状动脉严重收缩，同时NO 的抗血小板作用丧失且内皮合成及分泌纤维蛋白溶酶原活化剂(PA)、纤溶酶原激活剂抑制剂(PAI)等其他活性因子的功能失调致使血小板聚集、血栓形成;另一方面血管内皮功能可以导致冠状动脉血管张力调节机能受损，冠状动脉血管壁重塑，血小板活化和聚集以及单核细胞和中性粒细胞活化和黏附，使冠状动脉粥样硬化(AS)斑块失去稳定性，从而导致UA 或AMI 发生［8，9］。

血管舒张有两种形式:一种为内皮依赖性的血管舒张，是指内皮细胞在药物(如乙酰胆碱)或生理因子(如反应性充血)的作用下释放内皮衍生舒张因素(EDRF/NO)，从而引起血管舒张，它依赖于结构完整和功能正常的血管内皮。外周动脉内皮依赖性舒张功能的变化可以间接反映冠状动脉的内皮功能［10，11］，肱动脉、颈动脉和冠脉左前降支的动脉硬化发生率和严重性三者之间有明显的相关性。非内皮依赖性舒张指硝普钠、硝酸甘油等药物不依赖于血管内皮而直接释放一氧化氮引起的血管舒张。1991 年，Celermajer 等［12］建立了肱动脉FMD 的测定。Takase 等［13］研究表明，肱动脉FMD 与冠脉异常有很强的相关性(r =0.78，P ＜0.001)，预示着肱动脉FMD 是一种非侵入性的评价冠脉内皮功能的方法。本研究采用高分辨超声技术检测反应性充血(血流介导的)肱动脉管径变化反映患者外周血管内皮依赖性舒张功能，结果提示替罗非班可以改善FMD，从而改善ACS 患者血管内皮功能障碍。而NMD 反映的是非血管内皮依赖性舒张功能，本研究中替罗非班组与对照组在NMD 方面无明显的差异。这与Warnholtz［3］，Thomas［4］，张燕等［14］研究结果一致。

血清NO 水平反映了血管内皮细胞合成及释放NO 的功能状态，血清NO 减低是各种血管内皮细胞功能障碍的共同特点之一。而各种冠心病危险因素、PCI 操作等引起血管内皮损伤后，均可引起NO释放的降低，此时血管NO 抗血小板聚集、抗血栓形成生物活性削弱，导致血小板聚集显著增加及动脉收缩等［4］。本研究发现，应用替罗非班的患者，其NO 的含量与对照组有明显的不同，NO 含量明显升高，这在糖尿病和行PCI 操作患者中更为明显，而对照组NO 含量反而降低。这与Thomas［4］、杨跃进［15］、田立群等［16］所作研究结果一致。提示替罗非班可以通过提高NO 浓度，来改善血管内皮功能障碍。

ET－1 是机体在缺血缺氧情况下产生的一种致损伤因子，是迄今所知的人体内作用最强的内源性血管收缩因子。研究表明内皮功能障碍时ET－1水平增加、NO 生成减少，即内皮依赖性收缩因子与舒张因子失衡。当内皮素增高到一定程度时，引起血管痉挛，进一步损害内皮细胞，高浓度内皮素还通过刺激平滑肌细胞增殖的作用，而加重动脉粥样硬化的进程［17］。本研究中替罗非班组在治疗后ET 水平明显降低，考虑替罗非班可以通过降低ET 水平，减轻血管收缩与炎性反应，从而改善血管内皮功能障碍。

替罗非班作为GP Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗药，本试验表明其可提高NO 的含量，改善FMD，降低ET 的水平，说明替罗非班对血管内皮细胞有明显的保护作用，可改善内皮功能障碍。这可能也是替罗非班预防急性冠脉综合征患者心血管事件及PCI 术中无复流的发生，改善心肌灌注及患者预后等临床作用的机制之一。但本研究例数少，且两组均有行急诊PCI 患者，需要进一步扩大样本量、单独收集非PCI患者来评价临床结果。

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