烷基锌与醛的催化不对称加成反应研究进展

赵文献，张朋飞，王瑾，刘冠军，赵瑞娟，张安安，陈东丽，刘念，雷晓明

(1．郑州大学化学与分子工程学院，河南 郑州 450052;2．商丘师范学院化学化工学院，商丘师范学院有机新材料合成重点实验室，河南商丘 476000)

在手性配体作用下，有机锌试剂对醛的选择性加成可以制得具有光学活性的二级醇．该类反应是重要的，同时也是手性仲醇的最基本的不对称合成方法之一．手性二级醇是许多手性药物、精细化学品和天然产物的重要前体物质，它们同样是合成各种官能团的中间体，比如:卤素、氨、酯等．

自从1984年Oguni和Omi首次报道了二乙基锌在催化量的(S)－亮氨酸存在下对苯甲醛的加成中取得中等对映选择性(49%ee)以来［1］，有机锌试剂对羰基化合物的不对称加成研究得到迅猛发展．1986年，Noyori等获得了第一个高对映选择性手性配体(－)－3－exo－二甲氨基异冰片醇［(－)－DAIB］，用2 mol%该配体催化二甲基锌对苯甲醛的不对称加成，产物(S)－1－苯基乙醇的ee值高达95%［2］，之后有机锌对前手性的羰基化合物的加成被化学家们广泛的关注，而且出现了各种各样的手性配体催化该类反应，包括氨基醇配体［3］、双氧配体［4］、二胺配体［5］等等．其中很多的手性配体具有很高的对映选择性．二乙基锌对醛的不对称加成也成了检验各种新手性配体对映识别效能的模型反应．

本文对近年来在烷基锌试剂对醛的不对称加成反应中表现较好的手性配体进行了总结．

1 简单的氨基醇配体

迄今为止，对于二烷基锌对醛的不对称加成反应，手性氨基醇系列的化合物已经成为该反应中种类最多，性能最好，研究最广泛的配体．在众多的手性氨基醇中，最具代表性且应用最成功的莫过于是β–氨基醇、樟脑衍生物和麻黄碱衍生物等．Noyori等对该类反应的催化和立体识别机理进行了详细的研究［6］(Scheme 1)．根据这一假定的机理，手性配体1首先与一分子的二甲基锌配位生成2，2中的Zn－Me并不能与醛加成，必须有第二分子的二甲基锌通过锌原子与配体烷氧基中的氧配位生成3，3中第一个锌原子与苯甲醛底物中的羰基氧配位生成4，根据分子轨道和密度泛函计算表明，4中苯甲醛相对于手性配体是反式配位的，这有利于形成Scheme 1中所示的5/4/4三环过渡态5，第二分子二甲基锌的一个甲基从苯甲醛羰基平面的Si面进攻，最终生成(S)构型的苯乙醇6．由上可知，这一加成反应至少需要2当量的二烷基锌，缺乏源自经济性是其不足之处．

Scheme 1

2007年，由Hirose等［7］报道的手性1，3－氨基酚配体7，在10 mol%配体量条件下，芳香醛与二乙基锌的加成产物最高ee值可达99%，脂肪族醛也有95%的ee值，且产物构型倾向于(R)构型．从反应的过渡态(Figure 1)可以看出，当6位上的叔丁基与第二分子二乙基锌Zn原子上的乙基处于四元环异侧时，过渡态更稳定，因此酚的邻位上具有大体积的叔丁基是反应具有高对映选择性以及生成(R)构型产物的原因．

图1 简单的手性氨基醇手性配体及配体7形成的可能的过渡态Figure 1 Simpe chiral amino alcohol ligands and proposed transtion states of 7

在催化二乙基锌对醛的不对称加成反应中，西弗碱类手性配体由于与二乙基锌的配位能力较弱，常常需要借助路易斯酸Ti(O－i－Pr)4提高产物的对映选择性，因此未被广泛的研究．2007年，由Ando等［7］合成了配体8a，8b．配体中氟原子的强吸电子能力导致配体有足够的酸性而不需要加入路易斯酸．10 mol%配体8a催化二乙基锌对苯甲醛的不对称加成反应，可得到93%的ee值，而具有较短R链的配体8b，在10 mol%催化量的条件下，催化效果稍微有所降低，得到89%的ee值，因此配体中R链的长度也是影响不对称催化能力的重要因素．

2008年，Hayashi等［8］报道的西弗碱手性配体9在芳香醛的烷基化反应中取得了优秀的对映选择性和化学产率．5 mol%的该配体催化苯甲醛的乙基化得到94%的产率和96%的ee值，甚至当配体量降至0．1 mol%时，仍可得到88%的产率和96%的ee值．配体9(1 mol%)催化脂肪醛也可得到94%的ee．

手性三齿配体在过去并未广泛报道，2008年Hirose［9］等报道了三齿配体10，发现溶剂对反应的对映选择性影响较大，在二氯甲烷或四氢呋喃中反应效果较差，而甲苯或甲苯∕正己烷体积比1∶1为溶剂时，有很好的反应效果．在10 mol%配体量条件下，芳香醛与二乙基锌的加成产物最高ee值可达99%;脂肪族醛的乙基化加成产物也有95%的ee值;α，β－不饱和醛的加成产物也有94%的ee值，所有产物都是(R)构型．

图2 麻黄碱类手性配体及配体12，13形成可能的过渡态Figure 2 ephedrine as chiral ligands and the possible transition state of 12 and 13

2008年，由Hitchcock等［10］报道的麻黄碱衍生物手性氨基醇配体11，在二乙基锌对苯甲醛的不对称加成反应中，10 mol%配体量催化得到产物的对映异构体的比率从87．5∶12．5到91．0∶9．0，产物构型为(S)．研究表明产物的绝对构型主要随麻黄碱上苄基构型的改变而改变．而产物对映异构体比率主要受N上取代基的影响，当增大取代基体积时，产物对映选择性降低．且当N上取代基为三苯基时，催化过程不能进行完全，产生了超过10%的苄醇，表明配体N原子上取代基为三苯基时不适合催化二乙基锌对醛的不对称加成．

2009年，Hitchcock等［11］对配体11做了修饰，在氮原子上引入吡啶甲基，合成了配体12，并讨论了吡啶甲基的引入对反应的影响．结果表明当苄基换为吡啶甲基时，反应过渡态发生了改变，吡啶基团上的N原子参与了配位，产物的构型发生了反转，且对映选择性明显下降(Figure 2)．当在配体的氮原子上引入烷氧基侧链［12］，如配体13，产物的ee值范围在63% ～90%，与未引入烷氧基侧链相比ee值有所提高 ，可能是因为烷氧基的空间体积较大，不易形成Figure 2所示的过渡态所致．

2009年，Singaram等［13］人，将手性异构的配体14a和14b应用于苯甲醛的不对称加成反应中，两者均取得了很好的催化效果．在配体14a作用下，醛的乙基化得到(S)构型的产物，而在配体14b作用下得到(R)构型的产物，且两配体均使得产物的对映选择性均达到99%．对于脂肪醛和不饱和醛类也取得了很高产率和对映选择性．更可贵的是，与苯甲醛的乙基化相比，甲基化取得了同样的对映选择性．

2 刚性骨架的氨基醇配体

2008年，Esfandyari等［14］首次报道了一种吗啡碱类氨基醇手性配体15，进行催化二乙基锌对醛的不对称加成反应．在相同的实验条件下，通过加入催化量的苯甲酸，均使产物的构型发生翻转．通过优化反应条件，发现降低反应温度和增加配体的使用量可以提高反应的ee值．其中配体15c催化效果最好，可以达到95%的ee，而15a、15b分别达到78%的ee和66%的ee．接下来作者又考察了底物上取代基的电子效应，发现电子效应对转化率并没有太大影响，但对对映选择性有较大影响，当底物的邻位上有取代基，或取代基具有给电子性质时，均会降低反应的对映选择性．

图3 Singaram的手性氨基醇手性配体Figure 3 Singaram's chiral amino alcohol ligands

图4 Esfandyar的刚性氨基醇配体Figure 4 Esfandyar's amino alcohol ligands

图5 六元环修饰的刚性氨基醇配体Figure 5 rigid amino alcohol ligands decorated by hexatomic ring

2009年，Uang小组［15］报道了氨基醇配体16．该配体具有较高的反应活性，2 mol%的该配体催化二乙基锌对芳香醛的加成可得到91%～94%的ee值，对脂肪醛的烷基化反应同样得到了很好的效果(89－94%ee)．反应仅需要等当量的二烷基锌，在25℃下，15 min内完成，故在手性诱导生成二级醇反应中，该配体更具经济性．

2010年，由Nieto等［16］报道的配体17(10 mol%)在催化二乙基锌对芳香醛的加成反应中表现出很好的手性诱导效果，产率和ee值均大于99%．作者通过考察底物醛的适用范围，发现该配体对杂环芳醛、α，β－不饱和醛同样有很好的催化效果，其中只有肉桂醛的ee值低于90%．除了较高的ee值，反应时间也均不超过45 min．值得注意的是该配体在催化反应结束以后，通过乙醚萃取后可回收80%，继续催化2－萘酚甲醛的乙基化反应两次，且产率和ee值均没有明显减少．经实验证明，配体中所含的3－羟基吡咯醇是产率和对映选择性提高的关键因素．

2011年，Kilic［17］等报道的双环［2，2，2］辛烷骨架的配体18，通过优化配体结构发现，当羟基碳上取代基为乙基时，配体活性较高，当换为苯基时，产物的对映选择性反而降低，可能是苯基位阻较大所致．在5 mol%配体量条件下，反应可以得到99%的ee值．通过拓展底物发现，芳香醛邻位存在给电子取代基的催化结果优于吸电子基，而在对位或间位，无论存在吸电子还是给电子取代基，反应有相同的对映选择性．

3 氮杂环骨架的氨醇配体

2007年，Dogan等［18］报道了二茂铁骨架的氮杂三元环手性配体19，在配体量为3 mol%的条件下，芳香醛的乙基化的产率及ee值均可达到99%;α，β－不饱和醛也可以有96%的产率和84%的ee值;对于脂肪醛最高也有94%的ee值．通过研究发现，产物的构型主要受氮杂三元环上立体中心的构型影响．

2008年，我们小组和Wang［19］共同报道了含二茂铁基的氮杂三元环、四元环的手性配体20a、20b．在催化二乙基锌对芳香醛的不对称加成反应中，ee值分别可达92．7%和98．4%，且该类催化剂不需要钛，镍等金属就可以实现反应的高对映选择性．研究表明氮杂三、四元环的刚性结构以及体积庞大的二茂铁的位阻效应是造成高对映选择性的主要原因．

图6 二茂铁骨架的氮杂环配体Figure 6 Ferrocenyl－base N－heterocycle ligands

2008年，由Pericas等［20］报道的配体21是一类优秀的配体，该类配体具有较高的反应活性．在配体21a的作用下，反应可在1h之内达到99%的转化率，因此在反应速率方面，配体21a要优于其它3个配体．在对映选择性方面，4个配体均表现出很好的催化效果，21a、21b在苯甲醛的乙基化反应中分别有98%的ee值和96%的ee，配体21c催化对位取代的芳香醛可以有98%的ee值，21d对于邻位取代的芳香醛也有99%的ee值．

2008年，Zi小组［21］合成的氮杂四元环氨基醇22a和22b是一类高效的配体．在优化的反应条件下，配体22a(10 mol%)在Ti(O－i－Pr)4－Et2Zn体系下反应24 h，苯甲醛的烷基化反应得到98%的产率和94%的ee值．在相同的反应条件下，22b得到98%的产率和97%的ee．在配体22a作用下，对其它底物的醛得到92% ～98%的产率和94% ～97%的ee．

2009年，Lesniak和Kiebasinski等［22］共同报道的三齿氮杂三元环手性配体23，在醛的不对称乙基化反应中表现出较高的活性，产物可以达到99%的产率和97%的ee值．对于配体中亚砜基团上的硫原子及氮杂环上的立体中心对反应的影响，作者通过考察发现，产物的绝对构型主要受氮杂环上立体构型的控制，而亚砜基团上的立体中心对反应的影响也不能忽视，因为当氮杂环上不存在立体中心时，反应仍能得到50%的对映选择性．

图7 三，四，六，七氮杂环配体Figure 7 three，four，six and seven N－heterocycle ligands

4 联萘酚骨架及其修饰的手性配体

2007年，Li小组［23］报道的(S)－BINOL的衍生物配体24，在Ti(O－i－Pr)4－Et2Zn体系下催化二乙基锌对苯甲醛的加成反应中，得到93%的产率和89%的ee值．在不加Ti(O－i－Pr)4的情况下，只能得到67%的产率和32%的ee值，说明Ti(O－i－Pr)4的加入能促进配体与Et2Zn的络合作用，因而较好地提高了反应的对映选择性．该配体在同样的催化体系下，对其它芳香醛的烷基化反应，催化效果也有高达90%的ee值，对α、β－不饱和醛的烷基化反应也可得到80%的ee值．2008年，该小组对配体24进行修饰［24］，得到其还原产物25，并将氮原子上的取代基修饰为联萘基团，在配体25作用下，1－萘醛的乙基化反应产率高达100%，ee值也可提高至92%．2008年，该小组首次把联萘配体酚与硫原子结合，合成出了一系列的硫醚配体26a、26b、26c和26d［25］．在 Ti(O－i－Pr)4－Et2Zn体系下，反应在极其温和的条件下进行，他们用于催化二乙基锌对芳香醛的不对称加成，显示出高的对映选择性．该类催化剂即使对于脂肪醛也很有效，大多数情况下醛的转化率都超过90%及较高的ee值．其中配体26c活性最高，取得了97%的产率和93%的ee值．这对于新配体的设计、合成有重大的指导意义．

图8 Li的BINOL配体Figure 8 Li's BINOL ligands

2007年，由Harada等［26］报道的3位上烷基取代的H8－BINOL配体27在醛的烷基化反应中表现出很好的活性．2 mol%的配体量，在Ti(O－i－Pr)4－Et2Zn体系下反应1 h后，产物的产率及ee值均高达98%，当配体量减少至1 mol%时，ee值稍微有所降低(96%ee)．作者考察了不同芳香醛的乙基化效果，发现无论是吸电子基、给电子基取代的芳香醛，均有很好的催化效果(94% ～98%ee);对脂肪族醛和α、β－不饱和醛也可达到90% ～94%的ee值．值得注意的是，在用配体27催化反应时，反应过程中不需要严格无水．

2007年，由Arai等［27］报道的以联萘为手性骨架的配体28，在配体量为15 mol%条件下，催化二乙基锌对苯甲醛的不对称加成反应，可使产物达到80%的ee值，但其催化二乙基锌对脂肪醛的不对称加成反应却只能得到31%～58%的ee值．

2008年，Superchi等［28］报道了(S)－BINOL的衍生物配体29(0．08 mol%)，该配体在催化二烷基锌对芳醛的不对称加成反应中有不错的催化效果，产物ee值可达97%，且反应可在10－20 min之内完成．对于n－Bu2Zn与醛的加成反应，可以在2 h完成，得到90%的产率和96%的ee值．而对于苯甲醛的甲基化反应，在该配体的催化下可以得到96%的产率和80%的ee值．

2009年，由Judeh等［29］报道的配体30，通过优化配体结构发现苯环上含有羟基是反应具有高对映选择性的关键．该配体在Ti(O－i－Pr)4－Et2Zn体系下催化一系列芳香醛的乙基化反应中取得了优秀的结果．在配体量为10 mol%和120 mol%的Ti(O－i－Pr)4的作用下，芳香醛上取代基无论具有吸电子或给电子性质，乙基化反应均可取得有较好的催化效果，最高达到95%的产率和89%的ee值．

图9 BINOL衍生的其它配体Figure Other BINOL－derived ligands

2011年，Xu和Lai等［30］报道的联萘酚配体31，在苯甲醛的乙基化反应中表现出了很好的催化效果．以乙醚为溶剂，该配体(10 mol%)在和Ti(O－i－Pr)4(1 mmol)组合作用下对苯甲醛的乙基化得到99%的ee值，对其它芳香醛的不对称加成，产率为89% ～94%，ee值为96% ～99．9%．

5 二氧/二氮手性配体

对于配体中有两个可以形成螯合配位的氧原子或氮原子的手性配体，许多研究已表明这类手性配体在有机锌对醛的不对称加成中，也是很好的手性催化剂．

图10 二氧手性配体Figure 10 dioxo chiral ligand

图11 二氮手性配体Figure 11 diazo chiral ligand

2010年，Frejd小组［31］合成了二氧配体32，在反应条件为乙醚∕正己烷体积比2∶3，5 mol%的配体在0℃下反应40 h，达到83%的产率和90%的ee值．作者对配体结构进行优化:当6位上氧原子的位置移至5位时，产率和ee值分别降至66%和82%，表明增大两个配体氧原子之间的距离对配体活性影响较大．

2008年，Burguete等［32］报道了配体33，通过优化反应条件，发现不具有配位能力的正己烷是最好的溶剂，5 mol%配体量下，0℃反应取得了很高的对映选择性(可达到99%ee)，对于其它底物醛，体积较大的1－萘醛得到97%的ee，4－甲氧基苯甲醛得到98%的ee，但对于脂肪族醛无论在0℃还是室温条件下均不发生反应．

2008年，Regla等［33］报道的刚性结构的二氮配体34在催化苯甲醛的乙基化反应中得到92%的ee值，反应可在4－8 h内完成，但化学收率只能达60%，延长反应时间15－20 h可使化学收率增加至98%，反应的对映选择性会稍微降低(88%ee)，虽然反应的ee值较高，但是配体用量要达50 mol%．

2008年，由Gao小组［34］报道的双氮手性配体35具有较高的活性，5 mol%的配体量条件下，产物的ee值高达100%，可贵的是对脂肪醛加成反应也有极高的对映选择性．但是该配体需经过合成其外消旋体并经过手性拆分才可以获得．

2010年，Murtinho小组［35］合成的二氮配体36，该配体在苯甲醛的烷基化反应中是很优秀的配体，可以达到96%的ee值．在一系列的芳香醛的烷基化反应中ee值最高达99%，配体中氨基上乙基的引入使反应具有较快反应速率(6 h达95%的产率)和较高对映选择性，当引入两个乙基时，反应转化率迅速降低，可能是位阻较大所致．

2010年，Judeh小组［36］报道了双氮配体37，该配体结构中，两个氮原子处于不同的两个六元环上，其中处于芳香环中的氮原子与芳香环共平面，而另一氮原子处于具有船式构型的非平面六元环中，这使得配体中两个氮原子之间的夹角可以通过金属离子或处于非芳香环上氮原子上的取代基大小来控制，作者通过一系列不同取代基来调节该配体的空间结构，以期望提高反应的对映选择性，但最终结果表明氮上所连为氢原子时配体的活性最高，15 mol%的配体量下得到87%的ee值．

6 磺酰胺手性配体

2007年，Singh等［37］合成了双磺酰胺配体38，通过优化配体结构发现，当磺酰基上连接苯环取代基时配体活性较高，在Ti(O－i－Pr)4－En2Zn催化体系下，只需要4 mol%的38，可达到99%产率和96%的ee值．若将取代基换为对硝基苯基、对溴苯基、甲基、三氟甲基时ee值均高于91%，但在苯基取代基上连有羟基时ee值降至76%．

图12 碘酰胺手性配体Figure 12 sulfamid chiral ligands

2008年，Zhu等［38］报道了西弗碱－樟脑骨架磺酰胺配体39，在配体优化过程中发现樟脑骨架上的羟基是反应具有高对映选择性的关键．配体对溶剂有很强的依赖性，正己烷是最佳的选择，10 mol%的39，在0℃条件下可以得到91%的产率和93%的ee值;对不同底物的醛而言，在对位或邻位有吸电子基团时往往有较高的ee值，对于脂肪醛也可以达到82%的ee值．

2010年，Parrodi等［39］报道了C2－轴对称的双磺酰胺配体40，这类具有C2－轴对称的配体在形成双核金属络合物时能形成很重要的协同作用，在Ti(O－i－Pr)4－En2Zn催化体系下，苯甲醛的烷基化可以达到98%的产率和81%的ee值．

2010年，由Bauer小组［40］报道的手性配体41，在苯甲醛的烷基化反应中表现出非常好的催化活性，在0．1当量的配体41与Ti(O－i－Pr)4催化作用下，反应可以在少于1．5 h内完成，且有94%的ee值，甚至将用量降低到0．01当量，反应仍可以达到相同的对映选择性，只是化学收率稍微降低．作者对芳香醛底物进行拓展时发现醛上的电子效应对反应有较大的影响，ee值最高可以超过99%，也可低至10%．对于脂肪醛以及α，β－不饱和醛也可达到88%的ee值，研究表明具有强吸电子性质及体积相对较大的三氟甲基对催化效果起着至关重要的作用．

2011年由hirose小组［41］报道的手性1，3－氨基磺酰基42a、42b配体，在催化过程中表现出非常好的效果．配体的优点:一是通过互换氨基和磺酰基的位置可以使产物的构型发生反转;二是此配体具有很高的活性，对于两种构型的产物均有大于99%的产率，在配体42a(10 mol%)的作用下主要得到(S)构型的产物，ee值可达94%，配体42b(5 mol%)主要得到(R)构型的产物，ee值高达98%．结构研究表明氨基为三级氨、磺酰胺位于苯基的对位是该配体具有高活性的重要因素，因为苯基的作用使得磺酰胺上的质子具有更强的酸性，更有利于氮原子与二烷基锌配位．

7 噁唑烷手性配体

2007年，Hitchcock等［42］合成了噁唑烷配体43，其中配体43b的催化效果最好，10 mol%的配体量下得到手性二级醇59%的ee值．在配体43a、43b作用下得到的是(R)构型的产物，配体43c、43d得到的(S)构型的产物．研究结果表明配体上氮原子上的甲基取代基是产物立体选择性的控制因素．2008年，该小组对该类配体做了修饰［43］，得到配体44，将氮原子上的甲基换为位阻更大的异丙基，以期望提高反应的对映选择性，然而对于苯甲醛的乙基化反应得到的二级醇只能得到55%的ee值．2010年，Jaworska对配体43b做了进一步修饰［44］，得到配体45，考察了噁唑啉上苯环取代基上的立体效应对产物对映选择性的影响，在配体45a、45b、45c作用下，分别得到43%、39%和35%的ee值，该结果表明要取得较高的对映选择性除了氮原子上的烷基取代基，噁唑烷上苯环取代基的立体效应也很重要．

图13 Hitchcock的噁烷配体Figure 13 Hitchcook's oxazolidine ligands

图14 双噁唑烷配体Figure 13 Chiral axial symmetric oxazolidine ligands

2007年，Wolf等［45］报道了双噁唑啉手性配体46，最佳的反应条件是手性配体为2 mol%，以正己烷和甲醇(体积比为4∶1)作为溶剂，在室温条件下进行．该配体对具有吸点子取代基和给电子取代基的底物醛均具有很好的耐受性，产物二级醇可以得到78% ～96%的ee值;对杂环芳香醛也有71%的ee值;环己基醛也可以达到90%的ee值．

2007年，Zhang小组［46］报道了二茂铁骨架的双噁唑啉配体47，10%mol的该配体在催化芳香醛的烷基化反应中达到94%的ee，但需要6 d的反应时间，且产率只有40%．作者考察了配体上取代基体积对反应的影响，当取代基由甲基换为乙基和苯基时，ee值分别下降到45%和41%．作者又考察了底物上取代基的影响，发现邻位有取代基与对位有取代基时得到更低的ee值．

8 负载型手性配体

2007年，由Gros小组［47］报道了聚苯乙烯负载的手性三齿配体48，通过优化反应条件发现溶剂的极性对反应有较大的影响，当以甲苯为溶剂时配体表现出较高的活性，室温条件对反应有利，降低反应温度使得对映选择性有所降低．5 mol%的配体48在苯甲醛的不对称乙基化反应中可以达到大于99%的产率和93%的ee值．该配体可以通过简单的过滤进行回收，并且进过5次重复使用后，仍可以达到95% ～97%的产率而ee值均没有任何损失(92% ～93%)．

图14 聚苯乙烯负载的手性配体Figure 14 PS－based supported chiral ligands

2007年，Gau小组［48］报道的聚苯乙烯负载的磺酰胺手性配体49a，在Ti(O－i－Pr)4－En2Zn催化体系下催化苯甲醛的乙基化反应，得到100%的产率和92%的ee值．配体使用量为10 mol%，对其它底物的醛也可以达到88%～95%的产率和89%～95%的ee值．该配体在循环使用6次以后对映选择性稍微有所降低，从92%降至81%，然而重复使用第7次时，ee值又升至86%．2008年，该小组对配体49a的负载位点以及载体做了修饰［49］，得到了配体49b，仍然在Ti(O－i－Pr)4－En2Zn催化体系下考察该配体的活性，当49b与Ti(O－i－Pr)4的摩尔比为1∶1．2时，反应的对映选择性最高，可达96%的ee．该配体对其它底物醛也有较广的适用性，ee值范围在90% ～96%．配体在循环使用过程中活性随着次数的增加有所降低．

图14 Frechet－typ型树状高分子负载的手性配体Figure 14 Frechet－type dendritic－based supported chiral ligands

2007年，Ma小组［50］报道的树状高分子负载的联萘酚骨架配体50a、50b，在苯甲醛的乙基化反应中分别得到87．3%和87．1%的ee值，可见增加高分子的代数对配体的活性没有较大的影响，但与未负载前的手性配体相比，对映选择性稍微有所提高．通过配体在不同的溶剂中溶解性的不同，可以将负载的手型配体进行回收，回收3次后的配体50b在对映选择性方面没有任何的降低，仍可达到89．2%的ee值．

图15 无机物二氧化硅固载的氨基醇配体Figure 15 silica－immobilized amino alcohol ligands

2008年，由Abdi小组［51］报道的无机物二氧化硅固载的联萘酚配体51，在Ti(O－i－Pr)4－En2Zn存在下，对苯甲醛的乙基化可达大于99%的产率和94%的ee值，对其它底物的醛也有68%～91%的ee值．该配体在循环使用7次后活性也没有明显降低．载体硅孔径的大小以及硅羟基上连有三甲基硅基团是配体具有高对映选择性的关键．

2012年，由Vinu小组［52］报道的二氧化硅固载的氨基醇配体52，在Ti(O－i－Pr)4－En2Zn催化体系下，在二乙基锌对醛的不对称加成反应中表现出较高的活性和对映选择性，在室温条件下，手性二级醇可以得到92%的产率和95%的ee值，而配体用量很大(20 mol%)，该配体对许多底物醛有较好的耐受性，得到47%～96%的ee值．催化循环两次后对映选择性降至70%，对映选择性降低的原因可能是配体表面的活性位点被形成的产品所覆盖所致．

9 结论

由于研究者们不懈的努力，烷基锌对醛的不对称加成已经成为合成手性二级醇的一种成熟方法，各种结构类型的手性配体已经显示出很好的反应活性，如上述配体14、18、19、20等．然而目前没有报道表明存在一种配体对各种醛的不对称烷基化反应均能表现出很高的手性诱导作用，并且很多手性配体合成路线较长，甚至常常需要加入过量重金属才能表现出较好的手性诱导效果，代价较高，这就需要我们继续探索发展新的手性配体以满足:高效率、普适性、低用量、对环境友好等条件．

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