N-乙酰半胱氨酸预防心脏外科术后心房颤动疗效的Meta分析

蔡 云* 常春亮 陈 林 肖志峰 李芳芳 许天宝

（克孜勒苏柯尔克孜自治州人民医院 心内科，新疆 阿图什 845350）

N-乙酰半胱氨酸预防心脏外科术后心房颤动疗效的Meta分析

蔡 云* 常春亮 陈 林 肖志峰 李芳芳 许天宝

（克孜勒苏柯尔克孜自治州人民医院 心内科，新疆 阿图什 845350）

目的 利用meta分析的方法评价在拟行心脏外科手术（cardiac surgery）的患者中，N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）术前应用对术后心房颤动（postoperative atrial fibrillation, POAF）发生的影响。方法 应用计算机检索在心脏外科手术前应用NAC预防术后房颤发生的随机对照试验，根据纳入标准和排除标准筛选文献，提取文献资料并做方法学质量评价，最后，采用Review Manager5.1软件进行Meta分析。结果 共纳入8个RCT研究，包括578例患者。使用随机效应模型合并，与对照组（安慰剂或常规对照）相比，常规治疗的基础上NAC术前应用显著降低术后房颤的发生[OR=0.58，95%CI为（0.39，0.86）]，P=0.007；但并不缩短患者的住院时间[WMD=-0.09，95%CI为（-0.44，0.26）]，P=0.62，单位：天。结论 NAC明显降低心脏外科术后房颤发生率。但由于纳入的研究数少，且存在一定偏倚风险，因此该结果尚需大样本高质量的随机双盲对照试验的进一步验证。

N-乙酰半胱氨酸；心脏外科手术；术后心房颤动；随机对照试验；Meta分析

术后心房颤动（postoperative atrial fibrillation，POAF）是心脏外科手术后最常见的并发症之一，其发生率在10%～65%不等[1]。术后房颤危害巨大，不仅影响患者血流动力学和增加中风的风险，而且延长患者住院时间和增加住院费用[2,3]。术后心房颤动发生原因复杂，是多因素作用共同作用的结果，研究表明术后房颤与心房组织的缺血、交感神经激活、过度的炎症反应和氧化应激有关[4,5]。在心外科手术过程中，缺血再灌注损伤造成活性氧的生成增多，进而引起氧化应激和系统性的炎症反应。Rodrigo等[6]也系统评价了氧化应激在术后房颤发生中的作用，并提出使用抗氧化剂维生素C或维生素E有助于预防术后房颤的发生。而NAC是谷胱甘肽的前体成分，具有抗氧化、减轻炎症反应作用。近年来的研究也不断提示NAC对术后房颤的具有预防作用。因此，本研究通过纳入近10年来关于NAC预防术后房颤发生方面的随机对照临床研究，从循证医学的角度利用荟萃分析的方法进行合并，以期获得更好的临床证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

表1 纳入文献的基本情况

表2 评价指标和结果

纳入标准：NAC术前应用对心脏外科手术后心房颤动发生的影响；心脏外科手术类别不限；随机对照试验；无论是否采用盲法及分配隐藏；研究对象是临床上拟行心脏手术的无房颤病史患者；干预措施是试验组术前给予NAC，对照组不用或给予安慰剂。

排除标准：排除主要的干预措施不明确或合并使用其他抗氧化药物的研究；排除非随机对照试验；排除重复发表的文献；排除结局指标不明确或无法计算的文献。评价指标：包括术后房颤发生率和总住院时间。

1.2 检索策略

本研究通过计算机检索Cochrane图书馆、科学引文索引（SCI）数据库、Pubmed数据库、Embase数据库、万方数据库、维普数据库、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）等，并追查所有纳入文献的参考文献。检索词包括“N-acetylcysteine”或“NAC”，“N-乙酰半胱氨酸”；“postoperative atrial fibrilltion”或“POAF”、“cardiac surgery”或“CABG”，“术后心房颤动”；“randomized controlled trials”或“RCT”，“随机对照试验”等。检索年限均从建库到2013年1月。检索语种为中文或英文。

1.3 资料提取与质量评价

由两名评价员独立对文献进行选择和提取资料，并对文献进行方法学质量评价，如果遇分歧，由两人协商讨论解决。纳入文献的方法学质量评价采用Cochrane Reviewer Handbook 5.0随机对照试验的质量评价标准[7]进行评价。同时应用Jadad评分[8]进行评价，正确地描述了随机方法记2分；提到“随机”、“随机分配”、“随机分组”等记1分；提到使用“双盲法”记1分；正确描述了双盲方法的记2分；描述了各组退出与失访病例的原因和例数记1分。满分为5分，2分及以下属于低质量研究，3分以上为高质量研究。

1.4 资料分析

采用Cochrane协作网提供的Rev Man5.1.0软件进行资料分析。首先对纳入研究进行异质性检验，包括临床异质性和方法学异质性；判断研究结果总体效应的一致性。如果多个研究结果的效应是一致的，则采用固定效应模型进行分析；如果存在异质性，先逐一分析产生异质性的原因，设法去除异质性；如果异质性无法消除，则采用随机效应模型进行分析。若研究异质性太大，无法进行Meta分析合并时，则进行描述性分析。

2 结 果

2.1 检索结果

最初共检索到23篇文献，通过阅读文题和摘要后，排除非随机对照文献和无关的文献后，共有10篇文献，均为英文。进一步阅读全文，最后有8篇文献符合纳入标准和排除标准。

2.2 纳入文献的基本情况

所纳入的8[9-16]篇文献均为英文文献，发表年限在2003年至2011年间，所在国家和地区包括土耳其、加拿大、德国和韩国4个国家，均为单中心临床随机对照研究。均提到了随机分组和使用盲法，有2[13,15]篇文献报道了退出和失访情况，说明了具体退出的原因，并进行意向性治疗分析（intention to treat analysis，ITT分析）。且每个研究的基线可比性良好，在患者年龄、性别构成、体重、基础疾病、心功能评价及手术特征等方面，差异均无统计学意义；在术前药物的使用方面，有4[9,12,15,16]篇文献报道使用了倍他受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），组间差异无统计学意义，3[9,15,16]篇文献报道使用了钙离子通道阻滞剂（CCB），组间无统计学差异，另外，1篇文献[12]报道术前使用了他汀类药物，组间差异无统计学意义。纳入文献的基本情况详见表1。

2.3 方法学质量评价

根据Cochrane Review Handbook 质量评价标准对RCT进行质量评价并分级，同时使用Jadad评分进行评价，3分以上为高质量研究。具体评价指标和结果见表2。由表可知，纳入的文献质量较高，无低质量文献。

2.4 结果评价

本研究将术后房颤发生率和总住院时间作为结局指标进行最后的疗效评价。纳入的8篇文献结局指标均提到了术后房颤发生率，行异质性检验：I2=0%，故meta分析使用固定效应模型合并；从图1森林图可以看出，治疗组和对照组相比，明显减少术后房颤（POAF）的发生，其OR（Odds Ratio）为0.58，95%可信区间[0.39，0.86]，P=0.007，差异有统计学意义。另外，有4篇文献的结局指标提到总住院时间，行异质性检验：I2=29%，故使用固定效应模型进行meta分析合并，图2的森林图显示：和对照组相比，实验组（NAC组）总住院时间无明显减少，其加权均数差（weighted mean difference，WMD）为-0.09，95%可信区间[-0.44，0.26]，单位：d，P=0.62，差异无统计学意义。

2.5 安全性分析

纳入研究的8篇文献均未报道特殊的药物不良反应，证明药物安全性良好。

2.6 敏感性分析

本研究所纳入的8篇文献质量普遍较高，首先，通过排除Jadad评分相对较低的文献，如Jadad评分≤3分的文献后，共纳入4[12,13,15,16]篇文献，进一步做meta分析森林图，与对照组相比，NAC在预防心脏外科术后房颤发生上有统计学差异[OR=0.62，95%CI（0.40，0.97），P=0.04）]，与纳入所有8篇文献得出的结论一致。其次，通过剔除所占比重较大的Wijeysundera[15]研究，将其他7篇文献进一步做森林图，与对照组相比，NAC明显减少心外科术后房颤的发生，差异有统计学意义[OR=0.39，95%CI（0.28，0.53），P＜0.00001）]，前后结论也一致。且随机效应模型和固定效应模型分析的结果一致，提示结果稳定性良好。

2.7 偏倚分析

以各项研究的效应量OR值的大小为横坐标，以OR对数值标准误的倒数为纵坐标作散点图，以了解文献潜在的发表偏倚情况。若不存在发表偏倚，纳入的各个研究效应点在坐标轴上的集合呈一对称的倒漏斗型；如果漏斗图不对称或不完整，则提示可能存在发表偏倚。从图3中可以看出，纳入研究的各项研究效应点呈以合并效应量为中心，大体对称分布的倒漏斗型，说明发表偏倚不大。

3 讨 论

本研究结果表明：在心脏外科术前使用NAC明显减少术后房颤的发生，但并不能明显减少患者的总住院时间。

术后房颤作为心脏外科术后常见的并发症，与术后患者的脑血管事件发生率、低血压、肺水肿、住院时间和死亡率有密切关系。目前指南[17]推荐的经典的抗心律失常药物如胺碘酮、倍他受体阻滞剂等在减少术后房颤发生方面疗效并不高，且其副作用大，而限制了它们使用。近年来研究人员普遍认为，炎症和氧化应激在心脏外科手术后房颤的发生过程中起重要作用[4,5,18]，在这一点上，许多研究已提示抗炎、抗氧化的治疗策略在预防心脏外科手术后房颤的发生方面具有一定的疗效，包括维生素、他汀类药物、皮质类固醇、多不饱和脂肪酸等均有一定作用[19-22]。

Harling[23]等发表的Meta 分析也得出了抗氧化的维生素干预具有预防术后房颤发生疗效，这与本研究的结果一致。但是，目前 NAC预防术后房颤的机制并未完全阐明。研究证实氧化应激、炎症、缺血再灌注损伤和肾素血管紧张素系统参与了术后房颤的发生[24-26]。NAC作为谷胱甘肽的前体，通过进入细胞后水解为半胱氨酸，后者进一步参与合成谷胱甘肽，从而可以清除体内的自由基和终止自由基反应，发挥抗氧化作用。另外，NAC也可以通过减少体内炎症因子前体的合成发挥抗炎作用[27,28]。也有研究学者认为，NAC的抗炎、抗氧化作用抑制了心房的重构，同时其对肾素血管紧张素系统也具有抑制作用，这些可能也是其预防术后房颤发生的机制[28,29]。

本研究的结果提示NAC在减少患者的住院时间上与对照组差异无统计学意义。而有研究表明心脏外科术后房颤是患者住院时间延长的重要影响因素[30]。笔者以为：尚不能认为NAC不能减少心外科术后具有房颤发生倾向的患者的总住院时间，因为本研究虽纳入了8个随机对照临床研究，但是只能从4个研究中得到具体的住院时间用以meta分析合并，因此合并的结果的可信区间太大，可信度太低。需要以后更多大样本高质量的临床研究加以进一步证实。

本研究也存在一些局限，首先，文章发表的偏倚不容忽视，从本研究的漏斗图可以看出，存在一定的偏倚风险，因为阳性结果更容易发表，也就是说，Meta分析合并的结果很可能放大了NAC的疗效。另外，在纳入的研究中，有4个研究无法从中获得确切的总住院时间数据，如前所述，导致住院时间指标合并后可信度低。最后，值得一提的是，纳入的文献中，对于术后房颤监测的方式和定义不尽相同，这很大程度上也会对分析结果产生一定影响。

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Prevention of Atrial Fibrillation after Cardiac Surgery by Preoperative Use of N-acetylcysteine :A Meta Analysis

CAI Yun, CHANG Chun-liang, CHEN Lin, XIAO Zhi-feng, LI Fang-fang, XU Tian-bao.
(Department of Cardiology, Kirgiz Autonomous Prefecture People's Hospital, Atushi 845350, China.)

Objective By the way of meta analysis, to evaluate the effect of preoperative use of N-acetylcysteine(NAC) on preventing atrial fibrillation in patients who undergo cardiac surgery. Method We used computer to screen and retrieve the studies of randomized controlled trials of preoperative NAC therapy verse non-NAC therapy or placebo therapy on prevention of postoperative atrial fibrillation(POAF)Fetched the data, conduct the quality evaluation of the included studies According to the predefined inclusion and exclusion criteria .At last, performed a meta analysis with Rev Man 5. 1 software. Results 8 studies involving 578patients were included. Using the fixed-effects model, NAC therapy significantly reduced the incidence of POAF, [OR= 0.58,95%CI(0.388,0.86)] P＜0.007; but did not significantly reduces the total hospital stay [WMD=-0.09,95%CI(-0.44,0.26)]P=0.62, compared NAC therapy with non-NAC or placebo therapy based on conventional therapy. Conclusion The preoperative use of NAC significantly reduced the incidence of POAF in patients who underwent cardiac surgery. However, due to the limited quantity of the included studies and bias risk ,the results suggest that large-scale and high quality of randomized double blind control trials are needed.

N-acetylcysteine; postoperative atrial fibrillation; cardiac surgery; randomized control trials; meta analysis

R654

B

1671-8194（2013）25-0046-04

*通讯作者：E-mail:caidoctor@163.com