阿加曲班治疗急性进展性脑梗死的疗效观察

刘 君 张冠群* 崔 晓

（东南大学医学院附属徐州医院神经内科，江苏 徐州 221009）

阿加曲班治疗急性进展性脑梗死的疗效观察

刘 君 张冠群* 崔 晓

（东南大学医学院附属徐州医院神经内科，江苏 徐州 221009）

目的 探讨阿加曲班治疗急性脑梗死的临床疗效及其可能的作用机制。方法 56例急性进展性脑梗死患者随机分为阿加曲班治疗组（治疗组，26例）和常规治疗组（对照组，30例）。治疗组给予静脉滴注阿加曲班，开始2d内，60mg/d，持续静脉滴注，其后的5d内，20mg/d，早晚各1次，7d后给予拜阿司匹林，奥扎格雷钠，依达拉奉等治疗。对照组不用阿加曲班，其他同治疗组。两组患者在治疗前与治疗后14d进行NIHSS评分，并监测凝血功能等指标变化及治疗期间不良反应。结果 治疗后14d两组患者神经功能缺损评分较治疗前均有改善（均P＜0.01），治疗组神经功能缺损评分明显低于对照组（P＜0.01）；治疗组患者神经功能缺损评分减少值明显高于对照组（P＜0.05）。两组均无明显不良反应。结论 急性进展性脑梗死应用阿加曲班治疗安全、有效。

急性进展性脑梗死；阿加曲班；神经功能缺损评分；治疗效果

脑梗死作为一种发病率和致残率很高的疾病，重威胁着中老年人群健康。进展性卒中在脑梗死患者发生率较高，约占20%～40%，是指发病6h至1周内逐渐进展的神经功能缺损症状，虽经治疗仍然进行性或者呈阶梯式的加重，患者的预后效果较差，有效的治疗手段具有一定的限制[1]。目前对于急性脑梗死治疗以溶栓治疗最有效，但由于受诸多因素影响，很多患者无法在早期予以溶栓治疗，阿加曲班是一种凝血酶抑制剂[2]，可逆地与凝血酶活性位点结合，本组患者采用阿加曲班注射液对进展型脑梗死患者的治疗获得了满意效果，现将阿加曲班治疗进展性卒中的疗效及安全性结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年12月至2013年7月我院神经内科的急性进展性脑梗死住院患者，符合全第四届脑血管病会议制定的诊断标准，并经头颅CT或MRI检查证实。随机分为治疗组及对照组。治疗组26例，年龄（63.9±6.6）岁。对照组30例，年龄（65.1±8.9）岁。入选标准：人院时出现局灶性神经系统的症状和体征；在发病48 h内病情进行性加重，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分10～20分之间，NIHSS选择在10～20分之间是为了减少样本量相对较少及样本标准差过大造成的实验误差。神经影像学复查排除脑出血及其他血管发生新的梗死或心功能不全所致的病情进展；除外短暂性脑缺血发作（TIA）和脑栓塞。排除标准：①短暂性脑缺血发作患者；②严重心肝肾功能不全；③凝血功能障碍；④严重意识障碍；⑤患者或家属不同意者。

1.2 治疗方法

治疗组在开始 48h内用生理盐水+阿加曲班60mg应用输液泵维持24 h静脉滴注，48h后生理盐水250 mL+阿加曲班l0mg静脉滴注，2次/d，连用5d，每次滴注3h。7天后给予拜阿司匹林，奥扎格雷钠，依达拉奉等治疗。对照组不给予阿加曲班治疗，余治疗同治疗组。

1.3 合并用药

可应用脱水剂及对症治疗。

1.4 疗效判定标准

分别在治疗前、治疗后14d进行神经功能缺损评分（NIHSS）。治疗前行头MRI和MRA、颈部血管彩超检查，以明确诊断和进行血管评价。治疗前及治疗后14d 检测血常规、血脂、血糖、肝肾功能及凝血功能、心电图，观察不良反应。据1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的临床神经功能缺损程度评分标准判断疗效[3]。基本痊愈：神经功能缺损评分减少91%～100%，病残程度0级；显著有效：神经功能缺损评分减少46%～90%，病残程度1～3级；有效：神经功能缺损评分减少18%～45%；无变化或恶化：神经功能缺损评分减少不足17%或增加18%以上。

1.5 统计方法

采用SPSS 13.0统计软件进行处理，计量资料的数据表示为均数± 标准差，神经功能缺损评分：治疗前后的比较采用配对t检验，两组间比较采用两独立样本t检验，病情转归：采用两独立样本Mann-Whitney秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后NIHSS评分及改善程度比较

治疗前两组神经功能缺损程度无统计学差异（P＞0.05）；治疗后14d两组患者神经功能缺损评分较治疗前均有明显改善（均P＜0.01），治疗组神经功能缺损评分减少值明显低于对照组（P＜0.01），神经功能缺损评分减少值明显高于对照组（P＜0.05）见表1。

表1 两组患者神经功能缺损评分比较（）

表1 两组患者神经功能缺损评分比较（）

与对照组相比：aP＜0. 05,bP＜0. 01；与治疗前相比：cP＜0. 01

组别例数治疗前治疗后评分减少值对照组3016.40±3.0713.67±3.97c3.13±5.74治疗组2615.81±2.589.58±3.62bc6.12±4.61a

2.2 临床疗效比较

治疗后14d，对两组患者病情转归的比较采用两独立样本Mann-Whitney秩和检验，结果治疗组的平均秩次明显低于对照组（P＜0.05）。两组患者均无明显不良反应。见表2。

表2 两组患者治疗14d后临床疗效比较（）

表2 两组患者治疗14d后临床疗效比较（）

a与对照组相比，Z值=-1.965，WilcoxonW值=625.500，P=0.049＜0.05

组别例数痊愈显效有效无变化恶化平均秩次对照组3025118432.35治疗组2648103224.06a

2.3 不良事件发生情况

患者应用阿加曲班治疗后6 h及24 h动态监测aPTT，aPTT均明显延长，但均＜80 S。40例患者无1例发生出血。未发现有肝、肾功损害等不良事件结果。

3 讨 论

进展性缺血性脑梗死是多种因素、多种机制共同作用的结果。血管狭窄、糖尿病、高血压、感染及发热及过度降压、血容量不足未及时纠正等均会使卒中加重，患者存在凝血与纤溶功能失衡，易形成血栓及血栓扩大。患者发病后神经缺损症状在48h逐渐加重呈阶梯式发展，开始只表现闭塞血管供血区部分症状，其后逐渐发展加重。因此纠正凝血与纤溶功能失衡，改善高凝状态防止血栓进一步扩大，是预防进展性卒中的有效手段。

阿加曲班是一种活性强高度选择性的凝血酶抑制剂，不依赖于体内的抗凝血酶，直接与凝血酶（因子IIa）结合和灭活，不但灭活血液中游离状态的凝血酶，还能灭活与纤维蛋白结合了的凝血酶，间接抑制凝血酶的产生，极低浓度时即可抑制由凝血酶诱导的血小板凝聚反应。

本研究发现治疗后14d，治疗组NIHSS评分及NIHSS评分减少值明显低于对照组，病情转归的平均秩次明日显低于对照组，表明阿加曲班治疗急性进展性卒中的疗效明显高于对照组，病情转归的明显好于所有患者均未发生出血现象，用药前及用药中均检出凝血功能APTT，在安全范围内，提示该药具有安全性。该药可控制病情进展，改善预后，是一种安全有效的治疗方法。

急性缺血性脑卒中患者在阿司匹林的基础上，无论加用普通肝素还是低分子肝素，都不能减少脑卒中导致的死亡和严重致残，也不能防止再发生脑卒中。阿加曲班可以降低继发脑微血栓形成，改善局部侧支脑血流，保护缺血半暗带，是通过降低局部凝血酶活性来实现的[4]。Hosomi,N，及Naya,TKohno,M认为阿加曲班增加改善恢复中风严重性但不增加出血的风险。且研究显示[5]，在急性缺血性脑卒中导致的中度神经功能缺损，早期联合使用低剂量组织纤溶酶原激活剂RT-PA与阿加曲班，对于血管再通比单独应用RT-PA有较好的疗效。阿加曲班对于凝血酶有较强的抑制作用，延长APTT，PT，TT。降低FBG，具有降低血粘度，改善血流动力学作用[6]。

阿加曲班与凝血酶结合的速度非常快，而且是一种完全可逆的过程，同时阿加曲班对凝血酶具有高度亲合性。由于阿加曲班分子量小，它能进入到血栓内部直接灭活已经与纤维蛋白血栓结合的凝血酶，对那些陈旧的血栓仍能发挥抗栓作用。由于阿加曲班能大大降低血浆中TAT（凝血酶-抗凝血酶复合物）的水平，有效改善患者的高凝状态。阿加曲班起效快，半衰期只有数分钟，停药后短期APTT或者ACT即可恢复，容易控制抗凝水平，虽然如此阿加曲班抑制凝血酶产生及活性的作用却能持续较长时间静脉应用。治疗剂量下不干扰血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血时间延长。且停药后，APTT在2～4h内恢复到正常，清除半衰期39～51min，而且不受年龄性别和肾功能的影响。有研究表明阿加曲班在急性缺血性脑卒中的治疗中可减少半暗带继发微血栓形成，增加局部脑血流量，减少缺血损伤及改善神经损害症状。并有研究认为阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中有临床疗效且发病24 h内不同时间应用对临床疗效无影响[7]。临床试验证明，阿加曲班对血小板计数无影响，治疗结束后，患者各项凝血指标可逐渐恢复正常[8]。对于急性缺血性脑卒中和冠状动脉综合征患者，阿加曲班具有良好的疗效和安全性[9-11]。

综上所述，结合本实验结果表明，在进展性脑梗死患者，阿加曲班可以阻止卒中进展，改善预后，值得推广。

[1] 任乃勇,赵康仁,张渭芳,等.依达拉奉联合降纤酶治疗进展性脑梗死的疗效观察[J].临床神经病学杂志,2009,22(2):148-150.

[2] 张淑峰,李海霞,邓巍巍.阿加曲班治疗脑梗死及对血流动力学影响的临床研究[J].中国医药导报,2009,6(12):69-70.

[3] 中华医学会全国第四届脑血管病学术会议.脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准[J].中华神经科杂志,1996,29(6):381.

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[5] Barreto AD,Alexandrov AV.The argatroban and tissue-type plasminogen activator stroke study: final results of a pilot safety study [J]. Stroke,2012,43(3):770.

[6] Amold RJ,Kim R,Tang B.The cost-effectiveness of argatroban treatment in heparin-induced thrombocyto-penia the effect of early versus delayed treatment[J].Cardio Rev,2006,14(1):7-13.

[7] 赵智江,张微微,赵秀欣.阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中疗效及应用时机的临床研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2012,14 (2):181-182.

[8] 李静,张微微,李莹.阿加曲班对急性脑梗死患者血小板功能的影响[J].中华老年心脑血管病杂志,2011,13(13):541-545.

[9] Yeh RW,Baron SJ,Healy JL,et a1.Anticoagulation with the direct thrombin inhibitor argatroban in patients presenting with acute coronary syndromes[J].Cathet Cardiovaac Interv,2009,74(2):359-364.

[10] Hosomi N,Naya T,Kohno M,et a1.Efficacy of anticoagulant treatment with argatroban on cardioembolic stroke[J].J Neurol,2007, 254(5):605 612.

[11] Patterson SL,LaMonte MP.Mikdashi JA,et a1.AnticoaguIation strategies for treatment of isehemic stroke and antiphos pholipid syndrome:ease report and review of the literature[J].Pharmacotherapy.2006,26(10):1518-1525.

Curative Effect Observation of the Progress Acute Cerebral Infarction Treated by Argatroban

LIU Jun, ZHANG Guan-qun, CUI Xiao
(Department of Neurology, Affiliated Xuzhou Hospital, Southeast University Medical College, Xzhou 221009, China)

Objective Discuss, Argatroban in treatment of acute cerebral infarction clinical curative effect and its possible mechanism. Methods 56 patients with acute progressive cerebral infarction were randomly divided into treatment group, argatroban (the treatment group, 26cases) and routine treatment group (control group, 30cases). Treatment group was given intravenous drip, Argatroban, began to 2 days, 60 mg daily, continuous intravenous drip, the following 5 days, 20 mg daily, morning and evening each once, after 7 days give aspirin, Ozagrel sodium, in accordance with edaravone in treatment, etc. Control group don't have to, argatroban, other are the same as the treatment group. NIHSS score of two groups of treatment for 14 days, and watch the blood coagulation function index changes and adverse reactions during the observation period treatment. Results 14 d after treatment of neural function defect score than before treatment in both groups were improved(P＜0.01).The treatment group neural function defect score significantly lower than the control group(P＜0.01). Treatment group patients with nerve function defect score reduction value is significantly higher than the control group(P＜0.05). In the two groups had no obvious adverse reactions.Conclusion Application in argatroban of acute progressive cerebral infarction treatment is safe, effective.

Acute progressive cerebral infarction; Argatroban; NIHSS; Treatment effect

R743.3

B

1671-8194（2013）25-0041-02

*通讯作者：E-mail:zgq3696@sina.com