放疗联合多西他赛+奈达铂(DN)或顺铂+氟尿嘧啶(PF)方案治疗局部晚期食管癌的临床分析

柯柳杨* 黄白云

（广东省农垦中心医院，广东 湛江 524002）

放疗联合多西他赛+奈达铂(DN)或顺铂+氟尿嘧啶(PF)方案治疗局部晚期食管癌的临床分析

柯柳杨* 黄白云

（广东省农垦中心医院，广东 湛江 524002）

目的 比较多西他赛联合奈达铂(DN)与顺铂联合氟尿嘧啶(PF) 新辅助化疗后同期放化疗治疗局部晚期食管癌的急性毒副反应及近期疗效。方法 分析本院82例接受DN方案或PF方案新辅助化疗后同期放化疗的局部晚期食管癌患者的临床资料，所有病例均经病理学检查确诊，随机分为DN组和PF组。分别接受DN或PF方案新辅助化疗2个周期，然后两组患者均接受适型放疗及DN或PF方案的2个周期的同步化疗。评价两组患者的急性毒副反应和近期疗效。结果 DN组和PF组3级以上恶心呕吐发生率分别为19.5%和46.3%，差异有统计学显著性意义(P=0.018）。3～4度中性粒细胞数减少发生率分别为48.8%和26.8%，差异无统计学意义(P=0.068）。两组的客观缓解率无统计学意义(P=0.737)。结论 DN新辅助化疗后同步放化疗是局部晚期食管癌的有效治疗手段，近期疗效与PF方案联合放疗相当，但在降低恶心呕吐等毒副反应方面，比PF方案有较明显优势.

食管癌；新辅助化疗；同期放化疗；多西他赛；奈达铂

食管癌是我国常见的恶性肿瘤，其中河北、山西、河南等地区的发病率和病死率较高[1]。局部晚期食管癌一直是困扰食管癌治疗的难题，手术切除根治率较低，放射治疗是治疗食管癌的一种重要方法，但单纯放射治疗疗效不甚理想，多年来食管癌放射治疗疗效无明显提高，5年生存率仅10%左右[2]。联合放化疗作为食管癌综合治疗方法，可提高疗效，降低局部复发及淋巴结转移率[3]。目前欧美国家对局部晚期食管癌首选同期放化疗，但在国内还未有大宗临床试验证实其地位，探讨和优化各种治疗方案成为近期局部晚期食管癌研究的热点。因此，我们采取多西他赛联合奈达铂(DN)或顺铂联合氟尿嘧啶(PF) 新辅助化疗后同期放化疗治疗局部晚期食管癌，对比其急性毒副反应及近期疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 入组标准

1.2 患者资料

2008年1月至2010年12月本院82例局部进展期食管鳞癌患者随机分DN组和PF组，所有患者均签署知情同意书。两组患者均为41例。DN组患者的年龄为42～70岁，中位年龄61岁，PF组患者的年龄为38～69岁，中位年龄60岁，两组患者的性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤长度及临床分期间差异均无统计学意义（均P＞0.05）。DN组和PF组患者的基本情况见表1。

1.3 治疗方法

①两组患者均接受2个周期的新辅助化疗。DN组：多西他赛60mg/m2d1，静脉滴注，奈达铂80 mg/m2d2，静脉滴注：每3周为1个疗程。多西他赛化疗前1天、化疗当天以及化疗后1天均进行顶处理（地塞米松片8mg，po，bid)。PF组：PF组：顺铂30mg/m2，静脉滴注，第1～3天；氟尿嘧啶500mg/m2，静脉滴注，第1～5天，每3周为1个周期。新辅助化疗期间所有患者常规预防性使用5-羟色胺3受体拮抗剂以减轻恶心呕吐等胃肠道反应；化疗后监测血常规。如果发生3～4度骨髓抑制，则给予粒细胞集落刺激因子( granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)或白细胞介素-11等治疗，并于下个化疗周期时减少20%的用药剂量或适当延长化疗间歇期。DN组和PF组在完成新辅助化疗2个周期后休息2周，然后行放疗，在放疗第14天和第42天绐予DN方案或PF方案化疗2个周期，具体用药情况与新辅助方案一致。②放疗采用三维适型放疗技术：机器为西门子PRIMUS型直线加速器，采用6MV-X线进行外照射，患者给予头颈肩面罩固定，行CT模拟定位，CT扫描层厚3mm，在CT图像上勾画大体肿瘤区（GTV）、临床靶区（CTV)和计划靶区(PTV)，同时勾画邻近危及器官，肺V20＜30%，Dmean＜16Gy，脊髓最大受量＜45Gy，心脏平均剂量＜40Gy。通过剂量体积直方图与等剂量曲线图选择最佳放疗计划，PTV处方剂量为60～64 Gy/30～32Fx，要求PTV95%体积接受100%处方剂量。

表1 DN组和PF组患者的临床特征

1.4 近期疗效评价

近期疗效判定均于两个周期的新辅助化疗后及放疗后3个月进行，参照WHO实体瘤的疗效评价标准（RECIST），结合体查和影像学资料评价近期疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）[4]，客观缓解率（ORR）为CR+PR。

1.5 毒副反应评价

放疗急性毒副反应采用美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）毒性评价标准急性放射损伤分级（0～4级）系统评定粘膜皮肤毒性；化疗毒副反应按世界卫生组织制定的抗肿瘤药物急性与亚急性毒性反应分级标准评定。

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1.6 随访

采用门诊或电话随访的方式进行，全组患者随访时间区间为3～24个月，中位12个月，随访率为100%。

1.7 统计学方法

应用SPSS 20.0统计软件进行数据处理，比较两组患者临床特征以及不良反应时采用χ2检验。检验水准为α=0.05。采用Kaplan-Meier 法计算生存率，并行Long rank 检验两组间的生存率差异。

2 结 果

2.1 急性毒副反应

两组3级恶心呕吐的发生率分别为19.5%（8/41）和46.3%（19/41），差异有统计学意义（0.018）；3～4级口腔黏膜炎的发生率分别为24.4%（10/41）和43.9%（18/41），差异无统计学意义（P=0.102）；3级放射性食管炎的发生率分别为22%（9/41）和26.8%（11/41），差异无统计学意义（P=0.798）；3级放射性肺炎的发生率分别为4.9%（2/41）和2.4%（1/41），差异无统计学意义（P=1.0）。血液学不良反应主要是中性粒细胞减少，两组3～4级中性粒细胞减少的发生率分别为48.8%（20/41）和26.8%（11/41），差异无统计学显著意义（P=0.068）；见表2。

表2 两组患者的急性毒副反应比较

2.2 近期疗效

两组患者均完成放化疗治疗，并可评价近期疗效。两组患者在放化疗完成3个月后食管原发灶和淋巴结的近期疗效相当，差异无统计学意义。3个月后缓解率评价结果：DN组CR 8例（19.5%），PR 29例（70.7%），SD 3例（7.3%），PD 1例（2.4%），缓解率为90.2%；PF组CR 4 例（9.8%），PR 31例（75.6%），SD 5 例（12.2%），PD 1例（2.4%），缓解率为85.4%。DN 组的有效率高于PF组，但差异无统计学显著意义（P=0.737）。

表3 两组患者完成治疗后3个月的近期疗效

2.3 生存情况

DN组和PF组患者的1年总体生存率分别为83%（34/41）和78%（32/41），P=0.737，差异无统计学意义。

3 讨 论

食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，对于无手术指征的局部晚期食管癌患者，RTOG85-01随机对照试验首次证明，同期放化疗治疗患者的生存时间明显优于单纯放疗患者，同期放化疗已被美国国家综合癌症网推荐用于不可切除的食管癌患者的首选治疗模式，国内亦有类似结果的报道[5]。但同期放化疗后仍有近80%的患者死于局部未控或复发[6]。因此，在同期放化疗的基础上优化各种治疗方案成为近期局部晚期食管癌研究的热点。

目前，食管癌同步放化疗多采用PF方案，但由于顺铂的耳、肾毒性和5-Fu在食管癌放疗中严重的口腔粘膜损伤，部分患者无法耐受，往往导致临床工作中顺铂及氟尿嘧啶的用药剂量偏低。在患者开始行同步放化疗前给予化疗，由于还未行放疗，不存在纤维化问题，肿瘤血供好，药物在肿瘤局部的浓度更高，理论上抗瘤效果也就最好。另外，患者此时身体状况较好，更易于耐受较强烈的化疗。多西他赛是一种新型抗肿瘤药物，属于紫杉类化合物。其抗癌机制独特，能在癌细胞分裂时与细胞微管蛋白结合，促使细胞中微管稳定和聚合，阻断细胞有丝分裂，从而抑制肿瘤生长。相关临床研究的结果也显示了放疗联合多西他赛为基础的化疗在食管癌治疗中的优势[7]。奈达铂是第二代有机铂类抗肿瘤新药，是一种广谱的抗肿瘤药物，奈达铂的抗肿瘤机制与顺铂相似，主要是与核苷反应，生成核苷-铂结合物，与DNA结合，抑制DNA的复制。初步的临床研究也证实了奈达铂与其它铂类药物无完全交叉耐药，它对多种实体肿瘤有效，特别是在食管癌中单药有效率达51.7%[8]，是一个非常有前途的新一代铂类广谱抗癌药物。本研究比较了多西他赛联合奈达铂或顺铂联合氟尿嘧啶新辅助化疗后再同期联合放疗治疗不能手术的局部晚期食管癌患者的急性毒性反应及近期疗效。本研究中的血液学毒性与既往研究报道的结果相似，主要为中性粒细胞减少。结果显示，DN组患者的3～4级粒细胞减少（48.8%）较PF组（26.8%）明显（P=0.068），中性粒细胞减少的患者及时给予粒细胞集落刺激因子处理后大多可以耐受后续治疗；主要的非血液学毒性包括消化系统(呕吐、口腔黏膜炎、放射性食管炎），其中DN组3～4级呕吐发生率为19.5%，明显低于PF组（46.3%），与文献报道相似。DN组近期有效率（90.2%）较PF组（85.4%）高，但（P=0.737）未达到统计学意义，两组的1年生存率亦无明显差异。以上结果提示，两组患者急性毒副反应之间的差异主要与两组化疗药物的毒副作用特征相关，多西他赛的骨髓抑制作用较重，其主要剂量限制性毒性为中性粒细胞减少，而奈达铂的胃肠道毒副作用较顺铂轻[9]。PF组患者恶心呕吐及口腔黏膜炎的发生率较高，与顺铂和氟尿嘧啶的使用有关。

本研究提示，多西他赛联合奈达铂治疗局部晚期食管癌患者的近期疗效较好，急性不良反应可以接受，为此类患者提供了一种新的治疗选择。由于本研究入组病例数较少，随访时间较短，因此对其远期疗效和不良反应有待进一步研究。同时有必要开展大样本的多中心前瞻性随机对照双盲研究，优化治疗方案，采取综合治疗策略，更好地提高局部晚期食管癌患者的生活质量并延长其生存期。

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Clinical Analysis of Radiotherapy combined with Docetaxel+Nedaplatin (DN) or Cisplatin plus Fluorouracil (PF) in the Treatment of Locally Advanced Esophageal Cancer

KE Liu-yang, HUANG Bai-yun

(Guangdong Agribusiness Center Hospital, Zhanjiang 524002, China)

Objectives To evaluate the acute toxicity and efficacy of neoadjuvant chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy with docetaxel plus nedaplatin in comparison to cisplatin plus 5-fluorouracil for locally advanced esophageal carcinoma. Methods A total of 82 patients with locally advanced esophageal carcinoma confirmed by histopathological diagnosis were randomized into two groups: docetaxel plus nedaplatin (DN) group (n=41) and cisplatin plus 5-fluorouracil (PF) group (n=41). The patients in the two groups

two cycles of inductive and concomitant chemotherapy with DN regimen or PF regimen, followed by concurrent conformal radiotherapy. The endpoints were the acute toxicity and short-term efficacy. Results Fewer patients in the DN group suffered from grade 3-4 nausea and vomiting than in the PF group (19.5% vs 46.3%, P =0.018), whereas more grade 3-4 neutropenia occurred in the DN group than in the PF group (48.8% vs 26.8%, P =0.068) There was no significant difference in short-term efficacy between the two groups (P=0.737). Conclusions DN regimen is effective and well-tolerated in patients with locally advanced esophageal carcinoma, and the short term response rate between DN regimen and PF regimen is similar. DN regimen shows a significant superiority in reducing nausea and vomiting.

Esophageal carcinoma; Inductive chemotherapy; Concurrent chemoradiotherapy Docetaxel : Nedaplatin

R735.1

B

1671-8194（2013）23-0013-03

*通讯作者：E-mail：kly20081008@126.com