地特胰岛素联合格列美脲对肥胖2型糖尿病患者胰岛素抵抗的影响

陈秀林

当今世界，糖尿病(diabetes mellitus，DM)及其并发症已成为严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病。有效控制血糖是DM患者的主要治疗目标，而胰岛素治疗是控制血糖的重要手段。地特胰岛素注射液(IDet)作为新一代长效基础胰岛素类似物，具有减少体质量增加的优势［1］。格列美脲作为新一代磺酰脲类(SU)降糖药物，具有降低体质量和减少低血糖风险的特点，并能有效地改善胰岛素抵抗。本研究拟观察IDet联合格列美脲对肥胖2型糖尿病(T2DM)患者胰岛素抵抗的影响，探讨IDet联合格列美脲对T2DM患者可能的有益作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年6月至2011年12月我院初诊T2DM患者48例，男20例，女28例，年龄45～65岁，平均(57.69±3.90)岁。患者均符合1999年WHO 2型糖尿病诊断和分型标准，未接受过口服降糖药或胰岛素治疗，无严重的急慢性并发症，无肝肾功能损害。

1.2 方法 在饮食控制与适当体力活动的基础上，48例患者随机分为IDet组(n＝24)和中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)组(n＝24)。IDet组，男 9例，女15例，年龄45～63岁，平均(55.38±4.56)岁;NPH组，男11例，女13例，年龄46～65岁，平均(58.00±3.23)岁。2组一般资料比较差异无显著性(P＞0.05)，具有可比性。2组患者均每日晨起口服格列美脲(亚莫利，赛诺菲安万特制药有限公司)1 mg/d起，最大剂量4 mg/d。睡前注射胰岛素，其中IDet组使用诺和平(诺和诺德公司)，NPH组使用诺和灵N(诺和诺德公司)。胰岛素剂量调整方案:起始剂量为0.15 U/(kg·d)，治疗开始每2～3 d监测指端末梢血糖(5点或8点)，血糖平稳后2次/周，根据空腹血糖(FPG)调整胰岛素剂量，根据餐后2h血糖(2hPG)调整格列美脲用量。治疗目标:FPG(4.4～6.1)mmol/L，2hPG(4.4～7.8)mmol/L，总疗程 12周。将血糖＜3.9 mmol/L定义为低血糖事件。所有患者在受试前及疗程结束后均测量体质量、身高，计算体质量指数(BMI)，检测 FPG、胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛抵抗指数(HOMA－IR)＝(FINS)×FPG/22.5及血清脂联素水平。FPG测定取静脉血，采用葡萄糖氧化酶法;FINS采用化学发光免疫分析法;HbA1c采用高效液相离子交换层析法;血清脂联素采用ELISA法。

2 结果

2.1 入组时基线情况比较 2组年龄、BMI、FPG、2hPG和 HbA1c等差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性(见表1)。

2.2 IDet组失访1例，NPH组失访2例，故IDet组23例、NPH组22例完成研究。IDet组低血糖事件发生1次，NPH组低血糖事件发生2次，2组均无严重低血糖事件发生。

表1 2组患者基线情况比较(±s，n＝24)

表1 2组患者基线情况比较(±s，n＝24)

注:UA:尿酸;BUN:尿素氮;SCr:肌酐;TG:三酰甘油;TC:总胆固醇

项目 IDet组 NPH组年龄(岁)55.38±4.56 58.00±3.23腰围(cm) 95.00±3.12 96.08±3.63 BMI 31.33±1.78 33.04±1.37 HbA1c(%) 9.50±0.86 10.30±0.96 2hPG(mmol/L) 14.01±0.93 15.11±0.88 FPG(mmol/L) 8.07±0.58 8.38±0.53 UA(μmol/L) 214.57±15.43 219.57±16.89 BUN(mmol/L) 5.32±0.50 5.63±0.46 SCr(μmol/L) 76.92±5.27 69.29±5.96 TG(mmol/L) 1.93±0.38 2.34±0.47 TC(mmol/L)7.12±0.52 7.73±0.53

2.3 治疗前 2 组 BMI、FPG、FINS、HbA1c和脂联素水平无明显差异(P＞0.05)。治疗12周后，IDet组BMI较治疗前降低，差异有统计学意义(P＜0.05);NPH组BMI较治疗前稍降低，但差异无统计学意义(P＞0.05)。IDet组与 NPH 组 FPG、HbA1c、FINS水平均较治疗前显著下降(P＜0.05)，2组中HOMA－IR均较治疗前显著下降(P＜0.05)。2组间比较，差异也具有统计学意义(P＜0.05)。IDet组和NPH组血清脂联素水平均较治疗前明显升高(P＜0.05)，其中IDet组血清脂联素水平较NPH组升高明显，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后各项指标变化(±s)

表2 2组治疗前后各项指标变化(±s)

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与NPH组比较，#P＜0.05

指标IDet组(n＝23)治疗前 治疗后NPH组(n＝22)治疗前 治疗后BMI 31.33±1.78 28.02±3.17*33.04±1.37 32.54±3.68 FPG(mmol/L) 8.07±0.58 6.34±1.25* 8.38±0.53 6.46±1.19*HbA1c(%) 9.50±0.86 6.86±1.07* 10.30±0.96 7.05±1.15*FINS(μIU/ml) 12.24±2.23 10.38±3.43* 12.15±2.46 11.51±3.22*HOMA－IR 6.7±5.8 3.4±1.4*# 7.1±6.3 4.6±1.3*脂联素(mg/L) 26.18±17.69 52.49±20.38b*# 25.94±18.36 43.47±21.60*

3 讨论

肥胖T2DM患者普遍存在胰岛素抵抗现象，并在整个T2DM病程中持续存在。章晓燕等［2］研究发现，老年新诊断T2DM患者中心性肥胖组的FPG水平及HOMA－IR均高于对照组，提示中心性肥胖患者糖代谢紊乱、胰岛素抵抗情况更为严重。体质量增加是T2DM起始胰岛素治疗的主要顾虑之一，通常患者在接受胰岛素治疗的第一年体质量会增加2.5～7.5 kg［3］。体质量增加可加重胰岛素抵抗，使患者需要接受更多的胰岛素治疗，从而进一步增加体质量，形成恶性循环。IDet是新一代长效基础胰岛素类似物，与其他胰岛素相比，IDet具有减少体质量增加的优势［4］。在本研究中，结果发现 IDet组与 NPH组 FPG、HbA1c、FINS水平均较治疗前显著下降，IDet组BMI较治疗前显著降低，差异有统计学意义;而NPH组BMI较治疗前降低，但差异无统计学意义，表明IDet联合格列美脲治疗可以更加有效减少肥胖T2DM患者的体质量增加，进而减少胰岛素抵抗。

胰岛素抵抗是由多种原因引起，近年来的研究发现，脂肪组织在胰岛素抵抗的发生、发展中起着关键作用，脂肪细胞因子被认为是胰岛素抵抗及T2DM发展的关键［5］。脂联素是脂肪细胞特异分泌的细胞因子，具有增强胰岛素敏感性、抗高血糖、抗动脉粥样硬化等效应。实验发现低脂联素水平与T2DM及胰岛素抵抗密切相关，Yamauchi等［6］研究了在胰岛素敏感度改变的小鼠中脂联素表达下降与胰岛素抵抗呈相关性。因此，脂联素水平可作为T2DM合并肥胖患者发生胰岛素抵抗的监测标准［7］。另有研究表明血清脂联素浓度与 BMI、FINS和HOMA－IR等呈显著相关性［8］。本研究发现IDet组和NPH组血清脂联素水平均较治疗前明显升高，但IDet组血清脂联素水平较NPH组升高明显，具有显著差异。另外，IDet组和NPH组HOMA－IR均较治疗前显著下降，但2组间比较，差异具有统计学意义，这提示IDet联合格列美脲治疗可更好地改善肥胖T2DM患者的胰岛素抵抗作用，其可能与肥胖T2DM患者的血清脂联素水平的升高有关。

格列美脲作为降糖药，可与胰岛B细胞上65 kD亚单位相磺脲类受体结合，结合和解离速度快于其他SU，可改善胰岛素分泌和胰岛素敏感性，节约内源性胰岛素，还可以作用于磷脂酰肌醇(PI)3－激酶残基改善胰岛素敏感性，使脂联素水平、葡萄糖清除率增加，TNF－α水平显著下降，从而减少胰岛素抵抗［9］。由此可见，格列美脲是SU药物中比较理想的降糖药物，其不仅仅适用于胰岛B细胞分泌功能受损的非肥胖的T2DM患者，而且同样适用于胰岛素抵抗比较明显的肥胖的T2DM患者。本研究结果显示，IDet与格列美脲合用后脂联素水平升高均较NPH与格列美脲合用后明显，表明IDet联合格列美脲治疗肥胖T2DM患者后对血清脂联素的有益影响明显增强，从而改善胰岛素抵抗。但IDet对脂联素的效应是独立于格列美脲之外，还是对格列美脲的效应的增强作用尚需要进一步研究。

［1］Zachariah S，Sheldon B，Shojaee－Moradie F，et al.Insulin detemir reduces weight gain as a result of reduced food intake in patients with type 1 diabetes［J］.Diabetes Care，2011，34(7):1487－1491.

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［9］迟家敏.实用糖尿病学［M］.北京:人民卫生出版社，2009:234.