吉西他滨联合长春瑞滨用于转移性鼻咽癌二线治疗的临床观察

马慧敏* 林燕锋 袁 霞

（惠州市中心人民医院肿瘤内科，广东 惠州 516000）

吉西他滨联合长春瑞滨用于转移性鼻咽癌二线治疗的临床观察

马慧敏* 林燕锋 袁 霞

（惠州市中心人民医院肿瘤内科，广东 惠州 516000）

目的 评价吉西他滨联合长春瑞滨二线治疗晚期鼻咽癌的近期疗效和毒性反应。方法 38例均为含顺铂方案一线化疗失败的晚期鼻咽癌患者，接受吉西他滨联合长春瑞滨方案治疗，吉西他滨1000mg/m2静脉滴注30min，d1、d8，长春瑞滨25mg/m2静脉推注，d1、d8，每21d重复一次。结果 38例共完成167个周期的治疗，中位数4周期，范围2～6周期，均可评价疗效，其中CR5例，PR20例，SD9例，PD4例，客观有效率(CR+PR)65.8%，中位缓解时间5.6个月。中位疾病进展时间6.2个月，中位生存期16.2个月；1年生存率65.8%，2年生存率44.7%。不良反应主要为Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、末梢神经毒性及胃肠道反应。结论 吉西他滨联合长春瑞滨二线治疗转移性鼻咽癌患者，初步观察疗效可，毒副作用可耐受，值得临床进一步研究。

吉西他滨；长春瑞滨；转移性鼻咽癌；化学治疗

鼻咽癌是我国常见的头颈部恶性肿瘤，多数患者发现时已进入晚期，鼻咽癌95%以上属于低分化癌，恶性程度高，生长快，易出现远处转移，远处转移占鼻咽癌的21.2%～41.8%[1]。有文献报道，已发生远处转移的鼻咽癌患者治愈率极低，2年生存率低于10%，如患者不接受治疗，中位生存期11.9个月，而接受化疗者中位生存期16.6个月，3年生存率14.1%[1]。转移性鼻咽癌姑息性化疗的一线首选方案为DDP+5-FU，其有效率达60%～83%，中位缓解时间7个月[2,3]，二线治疗目前无标准方案。本文对2006年1月至2010年5月我科用吉西他滨联合长春瑞滨二线治疗转移性鼻咽癌的病例资料进行回顾性分析，初步探讨其在转移性鼻咽癌二线治疗的应用价值，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准

①经病理组织学确诊的鼻咽癌。②年龄18～65岁。③经影像学确诊肝、肺、骨转移，有可测量病灶。④既往接受含顺铂方案治疗无效或缓解后再次进展。⑤全身功能状态（ECOG）评分0～2分。⑥肝肾功能及外周血象、心电图基本正常。⑦预计生存期＞3个月。

1.2 病例资料

2006年1月至2010年5月共入选38例患者，男31例，女7例，年龄18～65岁，平均45.2岁，均为鼻咽部低分化鳞癌，入组前接受过以DDP+5-FU为主的多周期化疗。肺转移11例，肺及骨同时转移13例，肝转移6例，肝及肺同时转移6例，肝及骨转移2例，所有病例均完成2周期以上观察方案化疗。

1.3 化疗方案

吉西他滨1000mg/m2静脉滴注30min，d1、d8，长春瑞滨25mg/m2静脉推注，d1、d8，每21d重复一次。所有患者均化疗2疗程以上，化疗前均加用5-羟色胺受体阻滞剂止吐，常规检查血常规和肝肾功能，白细胞或中性粒细胞Ⅱ度下降时开始使用G-CSF，如果出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，下一疗程即预防性使用G-CSF。

1.4 评价标准

客观疗效评价按WHO实体瘤客观疗效评价标准，分CR、PR、SD、PD。CR及PR视为有效，骨转移灶不作为疗效评价目标病灶。不良反应评价按NCI标准分为Ⅰ～Ⅳ级，化疗2周期后评价疗效。

2 结 果

2.1 疗效

全组38例患者均可评价疗效，全组共完成167个周期（中位数4周期，范围1～6周期），CR5例(13.2%)，PR20例(52.6%)，SD9例(23.7%)，PD4例，客观有效率(CR+PR)65.8%，中位缓解时间5.6个月。随访到2012年5月，无失访病例，死亡21例，中位疾病进展时间6.2个月，中位生存期16.2个月；1年生存率65.8%，2年生存率44.7%。

2.2 不良反应

38例患者共接受167个周期化疗，均可评价不良反应。不良反应主要表现为骨髓抑制， Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少发生率为23.7%(9/38)，Ⅲ～Ⅳ度血小板下降2例(5.3%)，没有因血小板下降而导致出血的患者；Ⅲ度贫血发生率为2.6%(1/38)，无Ⅳ度贫血患者。胃肠道反应发生率为60.5%(23/38)，Ⅲ～Ⅳ度胃肠道反应发生率为2.6%(1/38)，肝肾功能损害等不良反应少见，无治疗相关死亡病例。见表1。

表1 吉西他滨联合长春瑞滨二线治疗晚期鼻咽癌的毒副反应

3 讨 论

鼻咽癌一旦发生转移，理论上就成为不可治愈性的疾病，但在所有头颈部肿瘤中，鼻咽癌是对化疗最敏感的类型，化疗在转移性鼻咽癌中扮演着极其重要的角色。对那些一线含铂方案化疗后进展的患者，在多疗程化疗后，他们体质下降，对化疗耐受性较差，需要寻求毒副反应较轻、有效率较高的化疗方案，以尽可能的改善患者生活质量和延长生存期。

吉西他滨为阿糖胞苷类似物，属细胞周期特异性抗肿瘤药物，主要杀伤处于S期的细胞，同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡。而且还能抑制核苷酸还原酶，导致细胞内脱氧核苷三磷酸酯减少，且能抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶减少细胞内代谢物的降解，具有自我增效作用[4]。长春瑞滨是一种半合成长春碱类化合物，通过阻碍微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，从而产生抗肿瘤作用[5]。两药均为单药治疗鼻咽癌的有效药物。Foo等[6]报道，单用吉西他滨治疗28例复发转移性鼻咽癌患者有效率为48%，中位TTP5.1个月，中位生存期10.5个月，1年生存率为46%。Zhang等[7]对顺铂耐药的鼻咽癌进行吉西他滨化疗的Ⅱ期临床研究显示，总有效率为43.1%，中位TTP5.1个月，中位ST16个月。Ngan等[8]的前瞻性Ⅱ期临床试验结果显示，吉西他滨联合顺铂治疗41例复发转移性鼻咽癌患者，有效率达62.3%，中位TTP10.6个月，平均缓解期5.3个月，中位生存期15个月，1年生存率为62%，该方案Ⅲ～Ⅳ级粒细胞下降、血小板下降和贫血的发生率分别为37%、16%和11%。胡玥等[9]报道吉西他滨联合顺铂治疗复发、转移鼻咽癌有效率70%。在最近的研究中，甘延庆等[10]报道吉西他滨联合洛铂治疗复发转移性鼻咽癌有效率66.7%。

本组研究中，应用吉西他滨联合长春瑞滨治疗对于PF方案耐药的转移性鼻咽癌，观察其疗效和毒副作用，结果显示在38例患者中总有效率65.8%，中位缓解时间5.6个月，中位生存期16.2个月；1年生存率65.8%，2年生存率44.7%。虽然无随机对照的临床试验资料，但仍可看出吉西他滨联合长春瑞滨对于PF方案耐药的转移性鼻咽癌，与单用吉西他滨[6,7]相比，有效率更高；与吉西他滨联合顺铂[8,9]相比，疗效相当，不良反应上有一定的优势。在不良反应方面，主要表现为骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少发生率为23.7%(9/38)，Ⅲ～Ⅳ度血小板下降3例(7.9%)，没有因血小板下降而导致出血的患者；Ⅲ度贫血发生率为2.6%(1/38)，无Ⅳ度贫血患者。胃肠道反应发生率为60.5%(23/38)，其中Ⅲ～Ⅳ度胃肠道反应发生率为2.6%(1/38)，肝肾功能损害等不良反应少见，无治疗相关死亡病例。患者用药后不良反应较轻，均可以耐受。

综上所述，吉西他滨联合长春瑞滨治疗对于PF方案耐药的转移性鼻咽癌，有较好的疗效，且不良反应较轻，患者耐受性较好，可以作为转移性鼻咽癌二线化疗的有效方案作进一步研究和推广。

[1] 王成涛,曹卡加,李茵,等.鼻咽癌远处转移的预后因素分析[J].癌症,2007,26(2):212-215.

[2] Airoldi M,Pedani F,Gabriele P,et al.Combined chemotherapy for recurrent and metastatic nasopharyngeal carcinoma[J].J Chemother, 1989,1(4):272-276.

[3] Au E,Ang PT.A phase II trial of 5-fluorouracil and cisplatinum in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma[J].Ann Oncol, 1994,5(1):87-89.

[4] 孙燕,周际昌.吉西他滨[A].孙燕.临床肿瘤内科手册[M].4版.北京:人民卫生出版社,2003:586-591.

[5] Cindy S,Filip L,Bea P,et al.Comparative study of the radiosensitising and cell cycle effects of vinflunine and vinorelbine,in vitro [J].BMC Cancer,2008,8:65.

[6] Foo K,Tan EH,Leong SS,et al.Gemcitabine in metastatic nasopharyngeal carcinoma of the undifferentiated type[J].Ann Oncol,2002, 13(1):150-156.

[7] Zhang L,Zhang Y,Huang PY,et al.Phase II clinical study of gemcitabine in the treatment of patients with advanced nasopharyngeal carcinoma after the failure of platinum-hased chemotherapy[J]. Cancer Chemother Pharmacol,2008,61(1):33-38.

[8] Ngan RK,Yiu HH,Lau WH,et al.Combingnation gemcitabine and cisplantin chenmotherapy for metastatic or recurrent nasopharyngeal carcinoma:report of a phase II study[J].Ann Oncol,2002, 13(8):1252-1258.

[9] 胡玥,刘汉锋.吉西他滨联合顺铂治疗20例复发、转移鼻咽癌[J].肿瘤学杂志,2009,15(1):82-83.

[10] 甘延庆,蓝东,蔡正文,等.吉西他滨联合洛铂治疗复发转移性鼻咽癌的临床观察[J].中国实用医药,2012,7(6):179-180.

The Clinical Observation of Gemcitabine Plus Vinorelbine for Second-line Treatment of Metastatic Nasopharyngeal

MA Hui-min, LIN Yan-feng, YUAN Xia
(Department of Oncology, Huizhou Central People's Hospital, Huizhou 516000, China)

Objective To evaluate gemcitabine plus vinorelbine second-line treatment of metastatic nasopharyngeal efficacy and toxicity. Method 38 cases are cisplatin-containing first-line chemotherapy failure in patients with metastatic nasopharyngeal, receiving gemcitabine plus vinorelbine regimen, gemcitabine 1000 mg/m2 intravenously 30 min, d1, d8, vinorelbine 25mg/m2 intravenous bolus d1, d8, repeated every 21 days time. Results 38 patients completed 167 cycles of treatment, with a median 4 cycles, range 2-6 cycles, can be evaluated, CR5 cases, the PR20 cases, SD9 patients, PD4 patients, the objective response rate (CR+PR) 65.8%. The median duration of 5.6 months. The median time to progression was 6.2 months, with a median survival time of 16.2 months; 1 year survival rate was 65.8%, 2 year survival rate was 44.7%. The main adverse reactions of Ⅰ-Ⅱ degree of bone marrow suppression, peripheral neurotoxicity and gastrointestinal reactions. Conclusion Vinorelbine, gemcitabine combined with second-line treatment of metastatic nasopharyngeal carcinoma patients, preliminary observations have a certain effect, toxicity is tolerated, is worthy of further study.

Gemcitabine; Vinorelbine; Metastatic nasopharyngeal carcinoma; Chemical treatment

R739.63

B

1671-8194（2013）20-0071-03

*通讯作者：E-mail：maminana@sina.com