卡介苗联合药物较卡介苗灌注预防膀胱肿瘤术后复发效果的系统评价

宁金卓，姜书传

(皖南医学院弋矶山医院泌尿外科，安徽 芜湖 241000)

膀胱肿瘤是泌尿系统最常见的肿瘤，发病率居居我国男性泌尿生殖系统恶性肿瘤第1 位;超过90%的膀胱肿瘤是尿路上皮细胞癌(UUC)，在所有膀胱UUC 中又有70%为非肌层浸润性膀胱肿瘤(NMIBC)［1］。经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection ofthe bladder tumor，TURB－t)是迄今公认的高危非肌层浸润性膀胱肿瘤的标准初始治疗方法;但术后约50%～70%患者肿瘤复发，其中10%～20%的肿瘤复发后恶性程度(病理分级和分期)增加［10］。而术后早期膀胱内药物灌注，可使患者2 年及5 年的肿瘤复发率分别降低50%、15%以上［11］，同时提高患者生存率及生活质量［2］712－726。膀胱灌注药物主要包括化疗药物(如丝裂霉素、表阿霉素等)和免疫抑制剂(如卡介苗和干扰素等)两大类［12］;而免疫抑制剂中的卡介苗是目前应用最广泛的单个灌注药物［13］，循证医学证据表面在预防高危非肌层浸润性膀胱肿瘤术后复发方面，其疗效优于其他化疗药物［3］145－148，［14－15］。近年来，有研究显示卡介苗联合化疗药物方案较卡介苗单药方案具有更好的效果［16］，亦有研究得出不同结论［17］;本文就卡介苗联合化疗药物方案较卡介苗单药方案有效性和安全性做一系统评价。

1 资料和方法

1.1 纳入标准

1.1.1 观察对象 (1)所有病例均是经病理组织学检查证实的高危非肌层浸润性膀胱肿瘤患者;(2)所有患者均行TURB－t 术; (3)年龄≥18岁，性别不限;(4)治疗前患者肝肾功能、血液学、心电图无明显异常者。

1.1.2 研究类型 随机对照试验。

1.1.3 干预措施 试验组为TURB－t 术后膀胱卡介苗联合单个化疗药物进行灌注，对照组为TURB－t 术后膀胱仅灌注卡介苗。

1.1.4 结局测量指标 肿瘤复发率。

1.2 排除标准 (1)同时患第2 种恶性肿瘤者;(2)手术前应用抗肿瘤药物行膀胱灌注或其他辅助治疗(如放射治疗、全身化疗等)的患者;(3)手术后卡介苗联合免疫制剂(如干扰素、白介素－2等)行膀胱灌注或联合放疗等辅助治疗预防肿瘤复发的患者。

1.3 检索策略

按Cochrane 协作网的要求制定检索策略。电子检 索 Cochrane 图 书 馆 (2012 年 第1 期)、Pubmed、Embase、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库，检索时间截至2012 年4 月。英文检索词为:urinary bladder neoplasms、carcinoma，transitional cell、bladder cancer、BCG 等;中文检索词为:卡介苗、膀胱癌、膀胱肿瘤等。不限语种。同时手工检索2012 年3 月前的《中华医学杂志》、《中华外科杂志》、《中华泌尿外科杂志》、《中华肿瘤杂志》及《临床泌尿外科杂志》。

1.4 纳入试验的筛选、资料提取和质量评价

两位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。两位研究者交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定其是否纳入的试验通过讨论或由第三位研究者决定是否纳入。提取的主要资料包括:(1)试验的基本情况、患者的基线情况和疾病状况; (2)试验设计、干预药物、结果测量指标、失访人数及处理;(3)反应研究质量的指标。

纳入随机对照试验采用Jadad 评分［12］496－505评价。纳入研究的方法学质量评价包括以下内容:(1)随机分配方法(2 分，恰当;1 分，不清楚;0 分，不恰当); (2)盲法(2 分，恰当;1 分，不详，0 分，非盲法); (3)失访与退出(1 分，具体描述了撤除与退出的数量和理由;0 分，未报告撤除或退出的数目或理由)。同时，意向治疗(ITT)分析也是评价文献质量的一个重要指标。如果试验报告的资料不可使用，将进一步与作者联系后决定是否剔除该试验。

1.5 统计学处理

采用Cochrane 协作网提供的RevMan5.0 软件进行Meta 分析，肿瘤复发率和毒副作用资料采用RR 及其95%CI 为分析统计量。首先分析纳入研究间的统计学异质性，显著性水平设计为α =0.05，同时采用I2对异质性进行定量分析，当I2＞50%时，可认为研究结果间的统计学异质性较大，进一步分析异质性产生的原因，可采用随机效应模型进行Meta 分析;反之，进行固定效应模式进行分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果及纳入RCT 基本特征

文献检索获得1092 篇，经阅读标题、摘要及全文后，纳入13 篇随机对照试验。其中7 篇英文研究［2－3，18－23］，6 篇研究为中文研究［4－9］，共1541例高危非肌层浸润性膀胱肿瘤患者。

2.2 统计结果分析

2.2.1 肿瘤复发率 13 个研究［4－9，16－17，19－23］均报道了肿瘤复发率;Meta 分析结果显示:研究间存在异质性(P =0.007，I2=56%)，采用随机效应模型分析，卡介苗联合化疗药物方案进行膀胱灌注后膀胱肿瘤复发率明显低于卡介苗单药方案［RR=0.73，95%CI (0.57～0.94)，P ＜0.05］(见图1)。Meta 分析中逐一剔除单个独立研究时，其剔除前后的结果并无显著性差异;在剔除Kaasinen 2003 研究［17］后，余研究间无异质性(P=0.21，I2=23%)，采用固定效应模型分析，卡介苗联合化疗药物方案进行膀胱灌注后膀胱肿瘤复发率亦明显低于卡介苗单药方案［RR =0.69，95%CI (0.59～0.81)，P ＜0.05］(见图1)。

2.2.2 肿瘤复发率亚组分析 纳入的13 个研究［4－9，16－17，19－23］均报道了肿瘤复发率，各不同方案亚组Meta 分析结果显示:

(1)MMC+BCG 方案与BCG 方案比较 5 个研究［5－6，16－17，23］间存在异质性(P = 0.005，I2=73%)，采用随机效应模型分析，MMC +BCG 方案与BCG 方案在膀胱灌注预防高危非肌层浸润性膀胱肿瘤复发方面差异无统计学意义 (P ＞0.05)(见图3);在剔除研究对象为Tis 期膀胱肿瘤的Kaasinen 2003 研究［17］后，余研究对象为Ta及T1期膀胱肿瘤的研究间无异质性 (P = 0.28，I2=23%)，采用固定效应模型分析，MMC +BCG 方案进行膀胱灌注后膀胱肿瘤复发率亦明显低于BCG单药方案［RR =0.69，95%CI (0.56～0.86)，P＜0.05］(见图4)。

(2)EPI+BCG 方案与BCG 方案比较 3 个研究［19－21］间无异质性(P=0.54，I2=0%)，采用固定效应模型分析，EPI+BCG 方案与BCG 方案在膀胱灌注预防高危非肌层浸润性膀胱肿瘤复发方面差异无统计学意义(P ＞0.05)(见图5)。

(3)GEM+BCG 方案与BCG 方案比较 2 个研究［9］16－42，［22］间存在异质性(P = 0.10，I2=64%)，采用随机效应模型分析，GEM + BCG 方案与BCG 方案在膀胱灌注预防高危非肌层浸润性膀胱肿瘤复发方面差异无统计学意义(P ＞0.05)(见图6)。

(4)THP +BCG 方案与BCG 方案比较 2 个研究［7－8］间无异质性(P =0.40，I2=0%)，采用固定效应模型分析，THP +BCG 方案进行膀胱灌注后膀胱肿瘤复发率亦明显低于BCG 单药方案［RR = 0.31，95% CI (0.12～0.81)，P ＜0.05］(见图7)。

3 讨 论

膀胱肿瘤是泌尿系统最常见并具有高复发性的恶性肿瘤。尽管大多数膀胱肿瘤可经手术切除或经尿道电切术而治愈，但有50%～70%的高危非肌层浸润性膀胱肿瘤术后易复发，且部分复发病例伴有恶性程度增加或浸润能力增强［1］。膀胱癌手术后复发与肿瘤细胞种植或肿瘤多源性生长特点有关，尤其是TURB－t 术中往往有较多的肿瘤细胞脱落引起膀胱粘膜的局部种植导致复发［6］;因此，术后行膀胱内药物灌注使药物与膀胱粘膜均匀接触，清除手术中残留的肿瘤细胞，抑制和清除肉眼难以发现的原位癌和癌前病变，是预防其复发的有效手段［4］。所以选择一种有效而安全的灌注方案具有十分重要的意义。卡介苗为目前应用广泛的膀胱肿瘤膀胱灌注药物，国内外的经验也表明，卡介苗预防膀胱肿瘤复发的效果较好［5］205－206，［14－15］。但近年来为了克服以往单用免疫药物或化疗药物疗效不佳，进一步降低膀胱肿瘤术后复发率;有研究提出在卡介苗灌注的基础上联合化疗药物的新的治疗方法［4－9，16－17，19－23］。理论上联合应用不同作用机制的化疗和免疫治疗，其抗癌效应应有协同作用［16－17，19－23］;但目前不同研究［4－9，16－17，19－23］结果尚存在一定争议。

本研究结果显示，卡介苗联合化疗药物方案进行膀胱灌注后膀胱癌复发率明显低于卡介苗单药方案，其原因可能为卡介苗和化疗药物交替膀胱灌注产生的协同作用:若化疗药物在膀胱上皮产生的炎症使膀胱上皮破解，从而于基底膜上暴露出更多的纤维蛋白黏着点，使卡介苗能更有效的黏附，产生其抗肿瘤效应;同时卡介苗在膀胱上皮所产生的炎症也利于化疗药物黏附于膀胱上皮并渗透，从而发挥更有效的抗肿瘤效应。在Meta 分析中逐一剔除单个独立研究时，其剔除前后的结果并无显著性差异，说明本研究结果较为可靠。但Meta 分析结果同时显示Kaasinen 2003 研究［17］与其余研究间存在一定异质性，可能与该研究的研究对象有关。亚组分析显示:丝裂霉素联合卡介苗在膀胱灌注预防Ta及T1期高危非肌层浸润性膀胱肿瘤复发方面优于卡介苗单药方案;吡柔比星联合卡介苗方案进行膀胱灌注后膀胱肿瘤复发率亦明显低于卡介苗单药方案;而表阿霉素及吉西他滨联合卡介苗尚无证据显示其优于卡介苗单药灌注方案。虽然丝裂霉素及吡柔比星联合卡介苗较卡介苗单药均显示出一定优势，但包含的样本量尚小，仍需大规模临床试验进一步验证。

本系统评价存在一定的局限性:(1)纳入研究大部分未采用盲法，存在偏倚的可能性;(2)部分测量指标报道不充分或随访时间短，导致纳入数量少，使论证强度受影响;(3)纳入一些小样本研究包含的结果可能不可靠;(4)虽然敏感性检验结果稳定可靠，但纳入的Kaasinen 2003 研究［11］与其余研究间存在一定异质性，存在影响结果的可能。

卡介苗联合化疗药物方案进行高危非肌层浸润性膀胱肿瘤术后膀胱灌注预防膀胱肿瘤复优于卡介苗单药方案，尤其是丝裂霉素(预防Ta及T1期高危非肌层浸润性膀胱肿瘤)或吡柔比星(预防高危非肌层浸润性膀胱肿瘤)膀胱肿瘤联合卡介苗方案;但表阿霉素及吉西他滨联合卡介苗尚无证据显示其优于卡介苗单药灌注方案。

图1 BCG 联合方案vsBCG 单药方案进行膀胱灌注后膀胱癌复发率的Meta 分析

图2 BCG 联合方案vsBCG 单药方案进行膀胱灌注后膀胱癌复发率的Meta 分析(剔除Kaasinen 研究)

图3 BCG+MMC 方案vsBCG 单药方案进行膀胱灌注后膀胱癌复发率的Meta 分析

图4 BCG+MMC 方案vsBCG 单药方案进行膀胱灌注后膀胱癌复发率的Meta 分析(剔除Kaasinen 研究)

图5 BCG+EPI 方案vsBCG 单药方案进行膀胱灌注后膀胱癌复发率的Meta 分析

图6 BCG+GEM 方案vsBCG 单药方案进行膀胱灌注后膀胱癌复发率的Meta 分析

图7 BCG+THP 方案vsBCG 单药方案进行膀胱灌注后膀胱癌复发率的Meta 分析

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