运动员生物护照血液模块的研究进展

徐锋鹏， 胡 敏， 宋吉瑞

（1.上海体育学院运动科学学院，上海200438；2.广州体育学院科学实验中心，广东广州510500；3.沈阳体育学院运动人体科学学院，辽宁沈阳110102）

运动员生物护照血液模块的研究进展

徐锋鹏1， 胡 敏2， 宋吉瑞3

（1.上海体育学院运动科学学院，上海200438；2.广州体育学院科学实验中心，广东广州510500；3.沈阳体育学院运动人体科学学院，辽宁沈阳110102）

从早期的自体血液回输到异体血液回输，再到重组人促红细胞生成素（rhEPO)的问世，血液兴奋剂在体育运动中的使用经历了漫长的演变过程。与兴奋剂的直接检测相比，运动员生物护照具有不受使用物质或方法的限制，相对费用较少，比较方便等优势，它分为用于类固醇检测的类固醇模块、用于肽类兴奋剂的内分泌模块和用于血液兴奋剂的血液模块。从以下几方面综述运动员生物护照血液模块方面的研究进展：1)多参数间接检测；2)异质性因素和混淆性因素的影响；3)纵向监测；4)血液兴奋剂滥用度问题以及采样的分析前变异和分析变异问题。

运动员生物护照；血液兴奋剂；血液模块；重组人促红细胞生成素；研究进展

Author’s address1.School of Kinesiology，Shanghai University of Sport，Shanghai 200438，China；2.Center for Scientific Experiment，Guangzhou Institute of Physical Education，Guangzhou 510500， Guangdong， China； 3.School of Kinesiology，Shenyang Institute of Physical Education，Shenyang 110102，Liaoning，China

血液兴奋剂包括自体输血（ABT）、异体输血（HBT）和重组人促红细胞生成素（rhEPO）等，可以提高外周血红细胞和血红蛋白含量，从而提高机体携氧能力，有利于提高耐力项目运动员的有氧耐力。作为一类特殊兴奋剂，在耐力项目甚至是力量项目运动中广泛使用。血液兴奋剂给运动员身体造成伤害，比如血黏滞度增高、血栓形成、高血压及纯红细胞生成障碍（PRCA）等，甚至死亡［1-2］。

虽然外源性EPO尿液直接检测方法可以检测出第1代外源性rhEPO、第2代rhEPO（Aranesp），但第3代（C.E.R.A.）及其后的产品，特别是来自于人体细胞的Dynapo，已无法很好地适用；而且rhEPO的尿液检测有时间窗口限制，常规使用rhEPO（50 IU/kg体重，3次/周）后3～4 d就无法再检测到尿液，对于微量或维持剂量rhEPO使用检测窗口时间更短，只有12～18 h，这是尿液检测的致命弱点。随着对rhEPO打击的深入，自体输血技术滥用有所抬头，而目前还没有直接检测方法检测自体血液回输。血液兴奋剂的使用方案也不断更新，2种以上组合使用可以更好地逃避检测；虽然加强赛外检测可以发现这种现象，但赛内无法直接检测出来。有报道运动员在尿检现场往尿样里加蛋白酶，以破坏其中排泄的促红细胞生成素类蛋白质，达到尿检结果阴性的目的［3］。新型兴奋剂如EPO拟似肽（EMPs）类物质、EPO与人IgG FC端融合蛋白、低氧诱导因子（HIF）稳定剂和转录因子GATA抑制剂也有可能被运动员所滥用，没必要也不可能为每一种物质找到一个合适的检测方法，这些都给血液兴奋剂的直接检测带来困难。因此，不得不寻找其他反兴奋剂方法。

所谓运动员生物护照（Athlete Biological Passport，ABP），不是直接检测运动员使用的外源性物质或方法，而是该禁用物质或方法在体内的效应，即一些体液指标的变化。ABP有用于类固醇检测的类固醇模块、用于检测肽类兴奋剂的内分泌模块和用于血液兴奋剂的血液模块。ABP的实施是一个两步骤过程：首先是指标测试和统计推断，找到异常数据；然后交由3个相关专家组成的评审组进一步推断异常数据的原因是否由服用兴奋剂引起。和直接检测相比，ABP具有不受使用物质或方法的限制，相对费用较少，操作方便等优势。目前国际上反兴奋剂机构的观点是间接检测作为筛选，直接检测作为进一步验证和最终结论。世界反兴奋剂机构（WADA）于2009年发布了第1版ABP操作指南，此后每年进行更新。随着ABP研究的深入，间接检测的可靠度大大提升［4］。2008年国际自行车联盟（UCI）用ABP血液模块对优秀自行车运动员进行血液兴奋剂检测，并有运动员因此受到处罚［5］。最近国际体育仲裁法庭（CAS）接受ABP作为一个合适的血液兴奋剂间接检测方法，并成功处罚了使用rhEPO的运动员［6-7］。本文拟就ABP血液模块近年来的研究进展进行综述。

1 多参数间接检测指标的出现

早期血液兴奋剂的间接检测主要有UCI和国际越野滑雪联盟（FIS）制订的HCT规则和HB规则。由于这些指标单一，而且参考范围来自正常群体，其中1%～5%的个体会受各种自然因素（如季节、训练、高原、遗传等）的影响而超出正常范围［8］，同时为保护正常运动员不受制裁，该标准上限制订比较高，如FIS规定HB男性＜180g/L，女性＜165g/L；UCI规定HB＜170g/L，男性HCT＜50%，女性HCT＜47%。这些指标很容易检测，如HCT只需用微量离心计就可以检测，使用兴奋剂的运动员可以通过这些方法很容易控制HB和HCT在正常范围，从而逃避检测。由于假阳性率高，特异性降低，灵敏度和检测效率低下等原因已逐步被更精确的方法所取代。

随着研究的进展，越来越多的血液指标被包含进来。首先自体输血者抽血后除HB、HCT和RBC下降外，还有网织红细胞（RET）和可溶性转铁蛋白受体（sTfR）的升高，而输血后表现相反。常规剂量使用rhEPO后外周血首先出现变化的是RET增多、不成熟网织红细胞（IRF）比例增加，伴有铁相对不足引起的MCHr、MCH减少，停止使用rhEPO后RET数量逐步下降，并至基础值以下，然后缓慢恢复［9-10］。其他参数如大而空的红细胞比例（MacroHypo%）、尿纤维蛋白（原）降解产物（TDP）、sTfR/血清蛋白比值、血清EPO也相继出现。

2000年R.Parisotto等［2］提出联合使用Hct、网织红细胞压积（RetHct）、血清EPO、血清sTfR、%macro5个指标通过逻辑回归的统计方法，形成2个最佳模型，分别是ON-model和OFF-model，用于检测服用EPO期间和清除期的指标变化规律。其中ON-model在服用rhEPO的最后2周检测效率达到94%～100%，189个样品中只有1个假阳性。OFF-model对近期（最后一次注射rhEPO后12～21d）使用rhEPO者的检测效率为67%～72%，没有假阳性。该模型被称为rhEPO第1代多参数检测模型，用于2000年悉尼奥运会，结合直接检测对血液兴奋剂的滥用起到了一定的震慑作用。为了提高灵敏度以及扩大使用范围，2001年他们对该模型进行了修订，统计方法改用FISHER判别分析，增加了受试对象，修改了部分参数的权重，增加了亚洲人种和女性受试者，并得出男性ON-model临界值＞2.66，女性＞2.40定为阳性；OFF-model临界值为男性＞2.47，女性＞2.10为阳性。修订版模型表明他们的方法具有可以重复性，并且适用于不同的种族和性别［9］。

2002年K.Sharpe等［11］对第1代模型的正常参考范围进行了研究，受试对象来自12个国家包含高加索人、亚洲人、非洲人、大洋州人在内的1152名优秀运动员，在为期21d的实验期间共静脉抽血3次，得出了参考模型及相关影响因素下血液学指标及该模型非服用rhEPO运动员的95%参考范围。其中：男性参考模型组ON-model为1.78～2.51，女性为1.63～2.42；男性参考模型组OFF-model为1.24～2.24，女性为1.01～2.01，在其他影响因素作用下该范围会产生一定变化。K.Sharpe等［11］还对该群体中血液疾病情况进行了检测，结果表明，由于血液疾病并不能引起OFF-model的增加，因此OFF-model特异性比较好，可以直接作为使用rhEPO的证据。

2003年C.J.Gore等［10］用标准判别分析法产生了第2代rhEPO多参数间接检测模型。第2代模型包括2个ON-model和2个OFF-model。第2代模型提高了清除期3周内和维持量rhEPO使用期的灵敏度，特别是后来被用作第3代模型的基础。2004年M.Ashenden等［4］用抽样器（samplator）方法，以BAYER ADVIA 120血细胞仪为标准，对不同仪器RET计数的偏差进行校正，并发现经过平方根转换后，不同浓度RET%测量误差具有可比性，排除了低浓度时的不准确，使得RET在运动员生物护照中的地位得以提高，也确立了OFF-hr指标在反血液兴奋剂中的价值。2004年UCI认可并禁止OFF-hr异常的运动员参加比赛［8］。

2006年K.Sharpe等［8］以HB和Gore等第2代多参数模型的OFF-hr为指标，报告了第3代rhEPO多指标纵向检测模型。该模型对自体血液回输检测也有效［12-13］。该模型的不足之处是未考虑异质性因素的影响，数据主要来自男性，而且未考虑高原因素。

几乎与此同时，P.E.Sottas等［14］利用贝叶斯理论综合各参数提出了异常血检分数（abnormal blood profile score，ABPS）的概念。该模型抛弃了以前的描述性或简单生成模型（如Gore等的第2代rhEPO检测模型使用的线性判别分析LDA模型），运用需要严格验证技术和较高准确性的判别训练模型，如朴素贝叶斯分类（NBC）、支持向量机（SVMs）和整体平均法（EA）等。该模型综合了多达12个血液学指标，但通常使用7个指标，这7个指标均可以用便携式血液分析仪进行快速分析。该模型对rhEPO和血液回输均具检测效力，并且不依赖于rhEPO的服用时间，摆脱了第1、第2代模型的ON和OFF区分。检测效率也得以提高，对血液回输更是达到了82%。该指标仍未摆脱血液稀释的影响，并且一些有价值的参数如EPO并未包含在内，使得应用受到影响［15］。

目前WADA规定的ABP血液模块包含下列参数：Hct，Hb，RBC，ret%，ret#，MCV，MCH，MCHC，OFF-hr［3，16］以及ABPS［17］。

2 异质性和混淆性因素的影响

异质性是由生物因素引起的血液指标变异，混淆性是由运动员的活动因素引起的血液指标变异。这些影响因素主要包括性别（G）、种族（E）、运动类型（S）、年龄（A）、高原（Al）、测试仪器（I）、吸烟（Sm），可以分为时间依赖性因素和非时间依赖性因素2类。前者包括一些随时间变化且每次测试都不同的因素，如高原、测试仪器等，后者对特定运动员是固定的，如性别、种族等。不同因素和参数之间的因果关系要进行定性及定量分析。首先要把这些因素进行等级划分，如性别分为男、女，年龄分为＜19岁、19～24岁、＞24岁，种族分为高加索人、亚洲人、非洲人、大洋州人，运动类型分为耐力项目和力量项目，高原根据高度分为＜610 m、610～1 729 m、1 730～2 220 m［10，18-19］几种。P.E.Sottas等［20］在纵向比较ABPS的基础上，把异质性因素引入该模型，其中5个分别是F1（性别）、F2（种族）、F3（高原）、F4（年龄）、F5（运动类型），另外一个是F6（测试仪器），分为Sysmex，Bayer Advia，Beckman Coulter，Abbott cell-dyn。

3 纵向研究

由于指标的个体间变异较大，用群体范围比较难免降低特异性。进行纵向比较的一个首要任务就是确定运动员血液指标的个体内变异情况，赛外（OOC）、赛前（PRE）或赛中（IN）定期或不定期进行血液学指标的监测，可以获得运动员血液指标的基础值。最少测试次数及各测试之间的间隔时间决定了基础值的可靠性。2000年M.Cazzola［21］提出血液护照（Hematological Passport）概念，它开始于意大利国家奥委会（CONI）和意大利足协（FIGC）于1999年发起的“关爱我的健康”行动倡议。该计划规定运动员每年参加2～3次的血液常规检查，进行纵向跟踪。2003年L.Malcovati等［19］通过对FIGC 923名足球运动员为期2年2 506个纵向血液资料的分析，认为要可靠地定义血液学指标的个体内变异至少要连续纵向监测5次。在红细胞生成指标正常和连续监测超过3次的情况下，运动员HB和HCT的个体内变异系数的95%参考范围小于5%，任何波动超过10%将被认为异常。

2006年K.Sharpe等［8］的第3代rhEPO多指标纵向检测模型和L.Malcovati等［19］不同的是，只用最少一次测试就可以确定指标的基准值，然后新的测试结果不断添加到Z变化值公式中：。其中σ2代表相应的非个体间变异（个体内变异+日间变异），n代表之前测试次数。Z值的改变临界值的制订根据相应的特异性标准：和禁赛标准（no start）1/1 000相对应的Z值≥+3.09，和可疑阳性标准（suspicion）1/50相对应的Z值是2.33-3.09或≤-2.33。他们用Gore等的实验方案检验此模型时，当联合使用HB和OFF-hr变化值时，两者灵敏度具有叠加效应，在注射期和清除期内灵敏度均得到提高。由于只用最少一次测试就可以确定基础值，节约了人力和物力成本，更便于兴奋剂监测机构大范围实施。

2007年P.E.Sottas等［22］提出了一个用贝叶斯方法纵向检测尿液中T/E比值间接监测类固醇滥用的模型。开始测试之前横向比较，逐渐过渡成反映个体纵向变异程度的指标。N.Robinson等［18］在ABPS的基础上将纵向比较和异质性因素引入血液兴奋剂的监测。用HB纵向比较和横向比较敏感性增加11倍，用ABPS纵向比较灵敏度也显著增加（102%）。2008年P.E.Sottas等［20］进一步完善了多参数横向和纵向ABPS模型。该贝叶斯ABPS纵向模型在特定特异性下的灵敏度比之前任何模型都高，除了结合横向和纵向比较外，该模型还比较了单次测试结果和序列分析，指出通过序列分析能更有效地打击血液兴奋剂的滥用。

一个数据序列主要来自一个非使用兴奋剂的受试者或该受试者始终处于单一兴奋剂状态，如微量使用rhEPO的情况，ABPS会优于其他指标。如果在一个数据序列中受试者处于多种兴奋剂使用状态，如自体输血，首先是抽血，过段时间再回输。在这2种情况下，ABPS均很高但恒定。相反，OFF-hr会先表现为降低然后再升高，因而敏感性得以提高［12］。

4 采样的分析前变异及分析变异

反血液兴奋剂工作是一个法医学学科，需要建立严格的检验标准。分析前变异包括血液样本的采集和运输。在血样采集前，采血员必须询问并记录运动员有关影响血液容量或血液成分的信息，如输血/失血情况、有无高原居住史或使用过低压氧仓、采血前2 h运动员是否有剧烈运动史。运动员达到采血现场必须保证10 min的坐位休息（双足着地）过程［16-17，23］；运动员采血的姿势、部位、时间、采血后的摇匀过程等都要统一。对血样的运输过程也有严格要求，血样采集后必须尽快（36 h内）送到有资质的实验室进行分析，运输过程必须保持低温（2～12℃）［16］，但不能冷冻。

血样的分析必须在由WADA及ISO认证的实验室进行。实验室必须定期进行内部和外部质量控制（QC）［24］。每份血样必须测试2次，只有满足下面条件时才保留第1个测试结果：2次测试的HB绝对差值≤1.5 g/dL；2次测试的HCT绝对差值≤0.6%。当第1次测试的网织红百分比≤1.0%时，2次测试的绝对差值≤0.15%，或当第1次测试的网织红百分比≥1.0%时，2次测试的绝对差值≤0.25%。如果上述3个标准有1个或几个不能满足，必须重复测试［15］。

5 兴奋剂的滥用度问题

到目前为止，间接检测模型都依赖特定特异性，这就不能排除所有检测出来的结果都是假阳性；特别是随着兴奋剂检测次数的增加，这种假阳性就会越多，这就是法医学上的假阳性谬论［12，14，23］。因为这个预先设定的特异性（特定人群的假阳性率）来自没有服用兴奋剂的正常人群，这样设定的临界值只能用于兴奋剂服用情况明确的群体，如用作检测某个模型在兴奋剂临床实验中的灵敏度或检出率，而不能适用于兴奋剂服用情况不明的群体。兴奋剂滥用度是指特定时间、特定运动员群体实际服用兴奋剂的比例。它由3个元件组成：第一是需要一个统一的血液学指标，如OFF-hr、HB、ABPS等；第二是需要一个描述血液兴奋剂如何影响血液指标的定量模型；第三是需要知道各种异质性和混淆性影响因素的先验概率［20］。

兴奋剂滥用度可以在一次大的比赛前通过发放问卷、直接检测或ABPS抽检部分运动员而获得。例如赛前检测一定数量运动员的ABPS结果，先利用BN计算出滥用度分别为0（对照组）和100%（兴奋剂组）的累积分布函数（CDF），再利用实际得到的ABPS分数计算出经验累积分布函数（ECFD），然后通过测量CDF0、ECFD、CDF100%之间的距离或面积计算滥用度（图1）。计算出兴奋剂滥用度后就可以进一步计算阳性预测值［PPV，PPV=TP/（TP+FP）］［12，14，20］，它反映后验概率的大小，即一个阳性结果代表被测试对象实际使用兴奋剂的概率，这个才是我们最终关心的结果。99%的阳性预测值意味着100个阳性结果里有99个是真正服用兴奋剂者，必须受到制裁，另外1个则是被冤枉者。3代rhEPO检测模型均未考虑滥用度问题，以Sottas为主的ABPS模型除了多参数指标、纵向检测和异质性因素外，也考虑了滥用度问题，因而更加实用。

注：左边线表示未服用兴奋剂的运动员；中间线表示2008年某国际赛事前抽检的131名运动员；右边线表示服用低剂量rhEPO或输血的运动员。中间线显著偏离左侧线表明该赛事前有相当比例［滥用度52（43-60)%］的运动员服用了血液兴奋剂。

6 存在的问题与展望

ABP经过了10余年的发展取得了不少成果，但还有不足之处。

ABP的检测率还不高，对专家组的依赖性要求高［25］，对专家组的评判标准及透明度也值得怀疑，由此引起的误判也带来了一些法律问题［7］。一些服用兴奋剂的运动员通过检前输液等方式稀释血液以降低某些血液指标，从而影响检测结果，逃避检测［4，25-26］。

另外存在ABP数据来源问题［6］。理论上血液样本从采集、储存、运输、分析及仪器的质量控制各个环节均有严格的要求，但实际情况并不是所有的测试均符合要求，如时间、温度等［12］。贝叶斯理论在科学研究中的可靠性以及能否遵从医学科学的经典决策方法也有疑问［6］。虽然兴奋剂检测之前都要对运动员的最近去向做详细的记录，如最近2 h是否参加比赛或训练，但关于运动与血容量变化之间关系的模型目前还未建立［12］。关于指标的季节性变化问题也未得到很好的考虑［6，27-28］。关于纵向监测中指标测试间隔时间也未建立模型，对于间隔时间少于5 d的测试结果应慎重应用［12］。

由于各种异质性因素复杂多变，对参数的影响也不尽相同，这给因素与参数的关系定量及模型化带来了困难，例如高原因素，目前只能设计简化模型以部分去除这种因素［7，12，28］。另外，异质性因素中未考虑遗传因素。基因兴奋剂的出现也给血液兴奋剂的检测带来了挑战［3］。

一些新的指标如红细胞总体积（RCV，EV，VRBC）［29］、总血红蛋白含量（tHBmass）［15，24，30］、铁调素（hepcidin）［25］、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、血液兴奋剂引起的基因标志的改变［4］可以加入到ABP中，以期提高检测的灵敏度和特异性；但这些指标在实际运用过程中仍然存在一定不足［25，31］。

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The Research Progress of Athlete Biological Passport—Blood Module

∥XU Fengpeng1，HU Min2，SONG Jirui3

With a long history of evolution，blood doping changes from autologous blood transfusion to homologous blood transfusion then to rhEPO.Compared with direct detection methods，athlete biological passport is independent of the substances or methods，economic，convenient and time-saving.The athlete biological passport can be classified as three modules：the“steroid module”designed for steroid detection，the“endocrine module”for peptide doping detection，and the“blood module”for blood doping detection.The paper elaborates the research progress of athlete biological passport from the following aspects，that is，multiparameter detection，the effect of heterogeneous and confounding factors，longitudinal detection，the prevalence of doping，preanalysis variance and analytical variance，etc.

athlete biological passport；blood doping；bloodmodule；rhEPO；research progress

G804

A

1000 -5498（2013)02 -0089 -06

2012 -10 -08；

2012 -12 -22

国家自然科学基金资助项目（30971419）

徐锋鹏（1970 -），男，河南商丘人，上海体育学院博士研究生，广州体育学院科学实验中心讲师；Tel：（020）87554575，E- mail：xufengpeng@21cn.com

胡敏（1969-），男，湖北黄梅人，广州体育学院教授，博士；Tel：13073018196，E- mail：whoomin@ hotmail.com