降钙素原在抗生素治疗细菌感染疾病中的临床应用研究

何亚丽 祁家祥 刘宏

细菌耐药性已经成为影响ICU患者治疗效果以及总资源的一个主要影响因素。没有有效措施可以控制感染和减轻抗生素应用压力, 这是与产生细菌耐药性相关的两大要素。有充足证据证实使用抗生素会导致细菌耐药性发生, 因此要停止滥用抗生素。仅仅对证实为细菌感染的患者使用抗生素,或者缩短这些必需抗生素的疗程, 或两种方法同时使用, 可以大幅度减少抗生素用量。

降钙素原是降血钙素的前体激素, 是一种对于细菌感染相当特异的标记物。因此, 作者进行了一个随机的对照研究来评估降钙素原在指导医生开始、继续或者停止对疑似细菌感染的患者使用抗生素治疗中的作用。作者的目的在于确认基于降钙素原浓度的治疗方案是否能成功地减少抗生素用量。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对2010年9月～2013年9月本院重症医学科所有新入及住院期间疑似细菌感染的成人患者进行评估,选择合格的630名患者, 以1:1的比例将患者随机分为降钙素原组和对照组。纳入标准：没有在研究开始前使用抗生素或者使用抗生素时间<24 h, 入院时间与研究开始时间间隔<12 h。排除标准：年龄低于18岁、怀孕、ICU停留时间短于3 d、骨髓移植或者化疗引起的中性粒细胞减少、必须进行长期抗生素治疗的感染(如感染性心内膜炎、骨关节感染、心脏手术后的前纵膈炎、肝或脑脓肿、慢性前列腺炎、或者结核分枝杆菌、耶氏肺孢子虫或弓形虫引起的感染)、存活率低、简化的急性生理功能评分(SAPS II)筛选时>65分、拒绝心肺复苏术。

1.2 测定方法 纳入研究时降钙素原组及对照组均进行降钙素原及其他感染相关性生物指标测定。降钙素原组患者血清降钙素原浓度<0.5 pg/ml, 建议6～12 h后重新进行降钙素原测定, 以检测降钙素原的一个晚期高峰。对于接受抗生素治疗的患者(血清降钙素原浓度>0.5 pg/ml), 每天测量降钙素原浓度直至终止抗生素治疗。

1.3 观察指标 主要疗效指标：28 d内或者60 d内的死亡率以及28 d内未使用抗生素的天数。次要疗效指标：28 d内复发症、重复感染及院内感染的患者比例, 药耐药细菌的比例, 未使用呼吸机的天数, SOFA分值(第1、7、14、21、28天), 住院时间及ICU停留时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行数据分析与处理, 两组间率的比较采用χ2检验, 两组间均数的比较采用t检验, 均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究对疑似感染的630名被选中患者随机分配到降钙素原(n=311)和对照组(n=319)。降钙素原组中4名患者和对照组中5名患者随后被排除在分析之外。后续研究过程中,2名患者流失, 两组各1人。在降钙素原组中, 65名患者死于28 d前, 没有得到死后至28 d之间的抗生素用量信息；65名患者在纳入研究时立即进行了抗生素治疗, 因为他们认为虽然降钙素原浓度低于0.5 pg/ml, 仍然无法排除感染的可能性；4名患者没有应用抗生素, 因为虽然降钙素原浓度大于0.5 pg/ml, 但明确地说明没有感染发生；其后, 32名转出ICU, 因而没有得到此后的降钙素原浓度, 终止基于降钙素原浓度的治疗方案。对照组中146例没有遵循抗生素治疗持续时间的建议；15例由于治疗医生认为感染可能性很低而导致抗生素治疗被延迟；46例由于治疗医生认为感染已治愈而过早的终止抗生素治疗；85例由于治疗医生认为感染未治愈而继续需要抗生素治疗而导致抗生素滥用。

两组间主要疗效指标的比较, 见表1；次要疗效指标28天内复发症(20, 6.5%；6, 5.1%)、重复感染(106, 34.5%；97,30.9%)及多重药耐药细菌的比例(55, 17.9%；52, 16.6%), 未使用呼吸机的天数(16.2, 11.1%； 16.9, 10.9%), SOFA分值(第1、7、14、21), 住院天数 (15.9, 16.1；14.4, 14.1)及ICU停留天数(26.1, 19.3；26.4, 18.3)两组间差异无统计学意义；第28天SOFA分值及呼吸机相关性肺炎的发生(75, 24%；66,21%)两组间差异具有统计学意义。

表1 降钙素原组与对照组主要疗效指标的比较

3 讨论

本研究的结果表明, 对于疑似感染的患者, 无论是在转入ICU时还是在住院期间, 降钙素原指导的抗生素治疗显著地降低了抗生素用量并且在疗效上非劣于标准疗法。对于降钙素原组的患者, 在研究开始后的第28 d不使用抗生素的平均天数的绝对差值为2.7 d, 与使用抗生素组相比相对减少了23%。作者研究了各种不同感染的危重患者, 这些都强调了降钙素原指导疗法在这种环境中对于降低抗生素用量的重要性及有效性。此外, 得到这些结果的同时, 对照组的抗生素治疗持续时间在文献建议的范围中［1］。Chastre及同事［2］指出, 多数呼吸机相关性肺炎患者在8 d内的治疗是安全的。但是, 他们的研究排除了免疫抑制的患者和那些初始抗生素使用不当的患者；以及铜绿假单胞菌肺部感染的有轻微的复发率升高的患者。在作者的研究中, 建议医生治疗患有铜绿假单胞菌引起的呼吸机相关性肺炎的免疫抑制或者长达15 d没有得到适当治疗的患者。这些建议与美国胸腔协会和美国传染病学会2005年的指导方针［3］, 以及英国抗微生物化疗学会［4］和加拿大重症监护试验组［5］提出的建议一致。

当前的研究结果尚未确定对危重患者开始或者终止抗生素治疗的理想阈值以及降钙素原从峰浓度下降的下降比例。虽然以前对下呼吸道感染患者进行研究的研究人员选0.25 pg/ml作为阈值［6］, 危重患者的细菌感染阈值应为 0.5～1 pg/ml［7］。选高低阈值的中间值0.5 pg/ml, 低阈值可能会导致抗生素的滥用, 而高阈值则对患者造成有害后果。ICU医师一般不特别信任生物标记物。因此, 与作为排除感染的标记物相比, 降钙素原可能对终止抗生素疗法更能起到作用。

尽管与对照组相比, 在降钙素原组中抗生素用量减少,无法说明出现多重药耐药细菌的几率的组间偏差。此外, 一小部分入院患者的抗生素疗程缩短了3 d, 这可能不足以说明抗药性的出现率降低, 特别是在一些交叉感染率高的ICU中。与以前对ICU患者的研究结果相反的是尽管降钙素原组抗生素的疗程缩短了, 作者并没有发现两组处理间在ICU住院时间上的差异。因为住院时间可能受到很多与抗生素疗程不直接相关的因素的影响。此外, 治疗医生可能会要求对仅接受短期抗生素治疗的患者在ICU中继续进行监测, 从而解释了降钙素原组和对照组之间住院时间相似的原因。

要注意是, 作者的研究存在一定的局限。由于患者转出ICU后未进行连续的血清降钙素原测定, 随机分配到降钙素原组中的53%的患者没有得到运算法则指导的开始或者终止抗生素。但是, 仍然能够展示研究开始后28 d抗生素用量显著下降了。

［1］Dellit TH, Owens RC, McGowan JE Jr, et al.Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America guidelines for developing an institutional program to enhance antimicrobial stewardship.Clin Infect Dis, 2007, 44(2):159-77.

［2］Chastre J, Wolff M, Fagon JY, et al.Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial.JAMA, 2003, 290(19):2588-2598.

［3］American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America.Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia.Am J Respir Crit Care Med, 2005, 171(4):388-416.

［4］Masterton RG, Galloway A, French G, et al.Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia in the UK: report of the working party on hospital-acquired pneumonia of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy.J Antimicrob Chemother,2008, 62(1):5-34.

［5］Muscedere J, Dodek P, Keenan S, et al.Comprehensive evidence-based clinical practice guidelines for ventilator-associated pneumonia: diagnosis and treatment.J Crit Care, 2008, 23(1): 138-47.

［6］Schuetz P, Christ-Crain M, Thomann R, et al.Effect of procalcitonin-based guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections: the ProHOSP randomized controlled trial.JAMA, 2009, 302(10):1059-1066.

［7］Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, et al.Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis.Am J Respir Crit Care Med,2001, 164(3):396-402.