小剂量多西他赛单药维持治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床观察

余敏 姜宏宁

小剂量多西他赛单药维持治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床观察

余敏 姜宏宁

目的观察多西他赛小剂量维持化疗治疗老年晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效、临床受益反应（CBR）及不良反应。方法42例经病理学或细胞学确诊的老年晚期NSCLC患者（≥60岁），应用多西他赛20 mg／m2，静脉滴注，第1，8天给药，每21 d为1周期；对照组给予最佳支持治疗（BSC）。结果多西他赛治疗组有效率（RR）为26.19%，中位缓解时间为6.9月，中位肿瘤进展时间（TTP）为5.8月，中位生存期（OS）为11.2月，1年生存率为40.2%；对照组RR为0，中位TTP为2.8月，中位OS为5.1月，1年生存率为9.6%。治疗组CBR较对照组有明显提高（P＜0.01）。治疗组药物不良反应较轻，无因不良反应需停药者。结论多西他赛小剂量单药维持治疗老年晚期NSCLC疗效明确，不良反应较轻，可明显改善患者生活质量。

多西他赛；维持治疗；小剂量；非小细胞肺癌；老年人

近年来，我国肺癌的发病率有明显上升的趋势，非小细胞肺癌（NSCLC）发病率约占肺癌的70%以上，而60%～70%的患者确诊时已经属于中晚期，随着社会老龄化日益明显，老年晚期NSCLC患者不断增加。目前以含铂类药物的联合化疗并配合局部放疗为治疗晚期NSCLC的主要手段［1］，但联合化疗方案中的药物均具有细胞毒性，存在明确并且协同的不良反应，加之老年患者机体功能退化，常并发有其他基础性疾患，所以部分患者不能耐受或因恐惧而拒绝联合化疗［2］。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）不良反应相对较小，患者耐受性较好，并有较好的疾病控制率。因此应用EGFR-TKI治疗EGFR突变的老年晚期NSCLC患者也是目前推荐的方案。国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌临床实践指南2011年第1版建议表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性非鳞状细胞NSCLC患者选用靶向治疗。但选择治疗EGFR突变的非鳞状细胞NSCLC患者也提示TKI的适用范围有一定局限，并需监测EGFR突变，整体治疗费用较高。同时，老年男性肺鳞癌以及EGFR检测阴性的晚期NSCLC患者仍需研究并选择适合的化疗方案。国外研究显示，此类患者可以使用单药化疗［3］。本研究采用多西他赛单药小剂量维持治疗老年晚期NSCLC，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象 设治疗组和对照组。2组患者均经病理组织学和（或）细胞学检查确诊，均有可测量病灶；均无心、肺、肝、肾等重要脏器功能不全及造血功能异常者；预计生存期≥3月。治疗组：全组42例均为2003年10月至2010年12月在我院诊治的老年NSCLC患者，年龄62～91岁，中位年龄78.9岁；男28例，女14例；腺癌25例，鳞癌11例，腺鳞癌6例；ⅢB期16例，Ⅳ期26例；患者中有31例合并其他基础性疾病：慢性肺病15例，心血管疾病12例，糖尿病9例，部分患者并存＞2种基础性疾病；KPS评分50～70分。同期选择拒绝化疗的NSCLC患者53例作为对照组：年龄62～95岁，中位年龄81.1岁；男32例，女21例；腺癌34例，鳞癌13例，腺鳞癌6例；ⅢB期22例，Ⅳ期31例；患者中有39例合并其他基础性疾病：慢性肺病28例，心血管疾病26例，糖尿病19例，部分患者并存＞2种基础性疾病；KPS评分50～70分。

1.2 治疗方式 治疗组：多西他赛20～25 mg／m2，静脉滴注，第1、8天给药，21 d后重复（部分患者为28 d后重复）；化疗前给予地塞米松预防性处理，化疗前后予以止吐（5-HT3受体拮抗剂）治疗；每周期评定不良反应，每2周期评定疗效，4周期后评定生存质量。对照组：给予最佳支持治疗（BSC），可使用抗癌中药、免疫及生物制剂，但不使用细胞毒性抗肿瘤药物。

1.3 疗效及不良反应评价 治疗前（基线时）进行头、胸部CT或MRI、骨扫描、腹部超声、血常规及肝肾功能、心电图等检查。化疗期间定期复查超声、血常规及肝肾功能、心电图等检查；每2个周期对可测量病灶进行复查CT或MRI。疗效的客观判断标准按照WHO（1981年）统一评定标准：完全缓解（CR，目标病灶消失）、部分缓解（PR，基线病灶长径总和缩小≥30%）、稳定（SD，缩小未达PR或增加未到PD）和进展（PD，基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶）。有效率（RR）为CR＋PR；疗效需维持＞4周。缓解时间为首次评价PR或CR直至肿瘤进展的时间，肿瘤进展时间（TTP）为开始治疗直至肿瘤进展的时间，总生存期（OS）为开始治疗直至任何原因死亡的时间。不良反应的评价按照WHO抗癌药物毒性反应分为0～Ⅳ度。

1.4 生存质量评估 参照临床受益反应（clinical benefit response，CBR）进行评价，包括3个指标：健康状况（KPS法）、疼痛（VAS法）及体质量。体力状况改善≥20分，镇痛药用量减少≤50%，体质量增加≥7%，以上1项指标好转，1项稳定，或2项指标都好转并持续＞4周为有反应；2项指标都无变化为稳定；任何一项指标恶化为无反应。

1.5 统计学处理 采用SPSS 15.0统计软件处理数据，计数资料采用χ2检验和确切概率法。P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价 治疗组患者有效率及中位TTP与对照组均有统计学差异（P＜0.01）。至随访结束2组共有59例死亡，治疗组与对照组比较中位OS及1年生存率均有统计学差异（P＜0.01）。见表1。

表1 2组疗效比较

2.2 生存质量评价 治疗组3项指标均改善14例（33.33%），2项指标改善18例（42.86%），1项指标改善11例（26.19%），且各项指标较对照组均有统计学差异（P＜0.01）。见表2。

2.3 不良反应评价 治疗组与药物相关的不良反应依次为：白细胞降低19例（45.24%），血小板降低11例（26.19%），恶心呕吐10例（23.81%），体液潴留8例（19.05%），肝功能异常6例（14.29%）。不良反应为Ⅰ级及Ⅱ级，骨髓抑制大部分可自行缓解或给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗后改善，肝功能异常经口服保肝治疗可维持正常，未出现心律失常及肾功能异常者。无因不良反应需停药者。

3 讨论

随着我国进入老龄化社会，老年肺癌发病率呈持续增高，由于晚期老年患者大多合并慢性支气管炎、肺气肿、高血压、冠心病、糖尿病等老年性基础疾病，加之机体功能逐渐衰退，肝脏合成解毒功能也逐渐减弱，肾脏排泄、清除功能以及骨髓再生能力及储备能力减弱，导致机体对药物耐受性差［4］，如联合化疗则老年患者可能出现严重的不良反应或诱导并发症的发作或加重。近年来，分子靶向药物在NSCLC的治疗中广泛应用，随着临床研究的深入，肺癌组织EGFR酪氨酸激酶活性区突变状态与TKI治疗的疗效有关，但现有资料证明，NSCLC的EGFR基因突变有以下4个特点：（1）亚洲人群突变发生率高于高加索人种；（2）女性突变率较男性高；（3）不吸烟者发生率较吸烟者高；（4）腺癌较其他组织学类型发生率高［5］。因此，对EGFR检测阴性，以及老年男性肺鳞癌都缺乏明确的治疗意义。2007年ASCO年会报道吉非替尼比较安慰剂用于Ⅲ期NSCLC同步放化疗、多西紫杉醇治疗后维持治疗Ⅲ期研究（SWOCⅪ023）［6］。结果显示，与安慰剂相比，吉非替尼维持治疗组患者虽然无明显的不良反应的增加，但患者的生存时间反而减少，因此靶向药物费用较高，且维持治疗疗效有待验证。

表2 2组生存治疗改善情况比较（n，%）

NCCN 2006年肿瘤治疗指南（第1版）建议予单药化疗治疗老年肺癌患者，目前已有的临床研究显示第三代抗肿瘤药物（紫杉类、长春瑞滨和吉西他滨）单药在延长患者的生存期和改善生活质量方面要优于BSC［7-10］。2002年美国批准多西他赛可以作为一线药物治疗以来，已有临床资料证明了该药的较好疗效。

多西他赛是一种半合成的紫杉醇类药物，属于细胞周期特异性药物，通过促进小管聚合成稳定的微管，并抑制其解聚使游离小管的数量显著减少，抑制肿瘤细胞分裂，将细胞阻断于M期［11］；其作用机制与紫杉醇相同，稳定微管作用是紫杉醇的2倍。诱导凋亡可能是化疗药物引起细胞毒作用的一个重要机制，blc-2蛋白是一种凋亡抑制剂，而多西他赛是一种有效的blc-2磷酸化诱导剂，诱导包括肺癌在内的blc-2蛋白过度表达的实体瘤细胞的凋亡［12］；多西他赛在细胞内浓度高且潴留时间长，对于过度表达P糖蛋白的许多人类肿瘤多药耐药相关蛋白（MRP）具有抗癌活性。在NSCLC的临床治疗中，多西他赛主要作为复发或转移性肺癌的二线治疗，具有较好的疗效，单药有效率为16%～22%。有研究显示：＞65岁的老年人可从单药培美曲塞或多西他赛的二线治疗中获益，2组的疗效及生存情况无显著差异，不良反应的耐受性均良好［13］。在部分作为一线治疗药物研究报道中，多西他赛单药有效率为21.7%～38%，患者的中位生存期为6.3～8月，联合铂类的有效率为36.5%，患者的中位生存期10.5月［14］。相关研究对比多西他赛与其他NSCLC化疗药物，临床获益较高，不良反应可接受，生活质量提高明显［15-16］。对于老年患者自身特点，与标准剂量相比，选择小剂量化疗可降低药物不良反应，生活质量，并有望延长生存期［17］。

本研究结果显示，多西他赛单药一线化疗患者有效率为26.19%，中位缓解时间为6.9月，中位TTP为5.6月，中位OS为11.2月，1年生存率为40.2%，均较对照组有明显延长，且有统计学意义（P＜0.01）。KPS评分和体质量增加及疼痛的缓解也表明，多西他赛单药化疗对老年NSCLC患者生存质量的改善明显。不良反应常见有过敏反应、体液潴留，近几年常规预防性服用地塞米松，此类反应基本可以控制。其次有骨髓抑制、消化道反应、肝功能损伤及神经系统反应等，均程度较轻，对症处理可缓解［18］。

综上所述，多西他赛小剂量单药维持化疗治疗老年NSCLC，对延长患者生存期，提高患者生存质量均有肯定的疗效；相比较同类细胞毒性药物，小剂量多西他赛药物不良反应较轻，老年NSCLC患者应用的顺应性和安全性较为理想。

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Clinical study of docetaxel lower-agent in themaintenance treatment of elderly patientswith advanced non-small cell lung cancer

YU Min，JIANGHong-ning．Department of Hospice Care，Beijing Geriatric Hospital，Beijing 100095，China

Objective To observe the efficacy，clinical benefit response（CBR）and drug-related toxicity of lowdose docetaxel in the maintenance treatment of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.M ethodsForty-two elderly patients with histologically or cytologically diagnosed advanced NSCLC were treated with docetaxel infused on the first and 8th day at a dose of 20 mg／m2，with 21 d as one cycle.Control group（n＝53）received best supportive care（BSC）.ResultsThe response rate（RR）of docetaxel group was 26.19%，themedian duration of response was6.9months，median time to tumor progression（TTP）was5.8months，themedian overall survival time（OS）was 11.2 months and the 1-year survival rate was 40.2%.RR in control group was 0，themedian TTP was 2.8 months，themedian OSwas 5.1 months and the 1-year survival rate was9.6%.As compared with control group，CBR of docetaxel group was improved significantly（P＜0.01）.The toxicity of docetaxelwasmild and no one stopped themedicine.ConclusionsLow-dose docetaxel lower-agent is an effective drug in the maintenance treatment of elderly patients with advanced NSCLC，the toxicity can be well acceptable.Docetaxel can improve the quality of life and all patients have well compliance and tolerability.

docetaxel；maintenance therapy；low-dose；non-small cell lung cancer；aged

R 734.2

A

10.3969／j.issn.1003-9198.2013.01.022

2012-03-12）

100095北京市，北京老年医院关怀病房

姜宏宁，Email：jianghongning＠hotmail.com