特利加压素联合大剂量白蛋白治疗老年肝肾综合征患者的疗效及安全性观察

罗俊华 李曙平 姜辉 李娟

特利加压素联合大剂量白蛋白治疗老年肝肾综合征患者的疗效及安全性观察

罗俊华 李曙平 姜辉 李娟

目的观察特利加压素联合大剂量白蛋白治疗老年肝肾综合征患者的疗效及安全性。方法30例患者随机分为对照组（13例）和试验组（17例）。在内科综合治疗基础上，对照组予小剂量多巴胺联合大剂量白蛋白治疗；试验组使用特利加压素联合大剂量白蛋白，均连续使用7～14 d。观察患者临床症状、尿量、血肌酐、尿素氮、腹水消长情况、不良反应、终止治疗事件及治疗后的转归。结果试验组患者与治疗前相比，治疗1 d后尿量明显增加（P＜0.01），血肌酐、尿素氮水平明显下降（P＜0.05）。治疗第7天后比第3天后尿量进一步增加，血肌酐、尿素氮进一步降低（P＜0.05）。同时患者腹水亦有所消退。而对照组患者治疗前后尿量、血肌酐及尿素氮水平无明显变化（P＞0.05）。结论特利加压素联合大剂量白蛋白能有效治疗肝肾综合征，为老年肝肾综合征患者提供了一条安全有效的治疗途径。

特利加压素；肝肾综合征；白蛋白

肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是各种急、慢性肝病出现进展型肝功能衰竭和门脉高压时，以肾血流灌注减少、内源性血管活性异常及肾功能损伤为特征的一种综合征。它是终末期肝病患者常见的严重并发症之一，病死率极高。特别是高龄患者，HRS一旦发生，存活期一般＜2周［1］。目前国内外很多临床学者采用特利加压素、白蛋白等单独或联合治疗的方法，使部分HRS患者的生存情况有所改善［2］。我科于2007年以来，采用特利加压素联合大剂量白蛋白治疗高龄HRS患者取得了确切的疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2007年6月至2011年6月我院老年病房共收治68例终末期肝病患者，确诊为HRS的病例共30例，均为老年男性，年龄73～97岁，平均（84.5 ±6.7）岁。HRS诊断符合2005年第56届美国肝病年会（AASLD）上提出的HRS诊断标准［3］。按时间段分为试验组和对照组，2组年龄、腹水程度、Child-Pugh分段和病因等差异无统计学意义（P＞0.05），具可比性。见表1。

表1 2组一般临床资料比较

1.2 治疗方法 2007年6月至2009年6月的13例为对照组，在一般内科综合治疗（包括护肝、利尿、营养支持等）的基础上，予多巴胺＋大剂量白蛋白治疗，多巴胺按2～5μg／（kg·h）持续静脉泵入，白蛋白第1天按1 g／kg，以后根据病情按20～50 g／d补充。2009年7月至2011年6月17例为试验组，在一般内科综合治疗基础上，予特利加压素＋大剂量白蛋白治疗，特利加压素用法为1mg溶于0.9%氯化钠注射液45ml，4 m l／h持续微量泵泵入，根据患者病情个体化使用，1～2次／d，白蛋白用法同前。2组疗程均为7～14 d。1.3 观察指标 观察患者临床症状、尿量、血尿素氮、血肌酐的变化；持续监测患者液体出入量，观察腹水消长情况、不良反应、终止治疗事件及治疗后的转归。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件对数据进行处理，计量资料数据以均数±标准差（s）表示，组间比较采用成组t检验，治疗前后比较采用配对t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状的改善 试验组患者腹胀、恶心、呕吐、乏力、纳差等症状均得到不同程度的改善，有12例患者（12／17）腹水有减少趋势，所有患者肝功能复查均无明显恶化。对照组病例症状改善不明显，5例病情加重死亡。

2.2 2组治疗前后尿量及血肌酐、尿素氮的变化 试验组患者在治疗1 d后尿量明显增加（P＜0.01），血肌酐和尿素氮水平明显降低（P＜0.05）；在治疗7 d后试验组患者尿量进一步增加（P＜0.01），血肌酐和尿素氮水平进一步下降（P＜0.05）。而对照组患者，在用药之前、用药1、3、7 d后尿量及血肌酐、尿素氮变化不明显（P＞0.05）。试验组用药后尿量较同期对照组明显增加（P＜0.01），血肌酐、血尿素氮较同期对照组明显改善（P＜0.05）。见表2。

表2 2组治疗前后尿量、血肌酐及血尿素氮水平的变化（s）

表2 2组治疗前后尿量、血肌酐及血尿素氮水平的变化（s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与治疗后3 d比较，▲P＜0.05；与同期对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01

项目组别治疗前治疗后1 d治疗后3 d治疗后7 d尿量（m l／d）对照组（n＝13）679.98±107.91 680.14±106.11 719.66±85.82 716.92±92.35试验组（n＝17）660.05±129.87 1290.85±125.32**△△1440.02±98.35**△△2080.08±102.75**△△血肌酐（μmol／L）对照组（n＝13）198.09±18.01 197.86±22.45 189.01±17.68 181.54±22.43试验组（n＝17）201.94±57.94 178.24±34.56*△135.09±35.86*△103.96±36.24**血尿素氮（mmol／L）对照组（n＝13）20.01±8.90 19.98±5.64 18.12±3.41 18.02±4.25试验组（n＝17）21.84±3.20 16.13±2.41*△15.02±3.66*△11.85±1.64**▲△△

2.3 预后及转归 试验组患者在治疗期间17例均未出现上消化道大出血，1例出现肝昏迷，经对症治疗缓解。除5例有腹痛、腹泻等不良反应（经对症处理缓解），其余治疗期间均未出现严重并发症和终止治疗事件。全部患者HRS症状均有所改善。对照组13例患者中有5例治疗期间因病情加重死亡，死于并发弥漫性血管内凝血（DIC）、肝肾功能衰竭等。

3 讨论

HRS是发生在严重肝病基础上的肾衰竭，肾脏本身并无器质性损害。一旦出现HRS，病情进展迅速，预后极差，尤其是老年患者。HRS的发生是肾脏缩血管及扩血管物质两者失衡引起的机体功能改变的严重后果。而肝衰竭内脏血管扩张，是HRS发病的始动环节。若能早期阻断内脏动脉的扩张，则有可能在一定程度上逆转HRS，延长患者生存时间，这也是缩血管物质治疗HRS的机制。由于内脏动脉扩张，HRS存在有效血容量不足，并因此激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神系统，加强肾脏血管收缩，形成恶性循环。白蛋白能显著提高患者体循环有效循环血量，改善灌注，抑制血浆肾素活性，同时具有抗炎抗氧化作用［4］，有助于阻止肝肾功能的进一步恶化。而且有研究显示白蛋白可以提高缩血管物质的治疗效果［5］。

2005年国际腹水俱乐部将血管收缩剂，尤其是特利加压素与白蛋白联合应用推荐为Ⅰ型HRS的一线治疗用药。特利加压素是合成的血管加压素类似物，本身无活性，在体内经氨基肽酶作用，缓慢释放出具活性的赖氨酸加压素。因此特利加压素的半衰期延长，作用持久，单位时间内血中浓度低于引起心血管毒性反应的阈值，较为安全［6］。2006年发表的荟萃分析结果显示在特利加压素与白蛋白联合治疗Ⅰ型HRS中，52%患者肾功能恢复正常［7］。关于肾脏血管扩张剂的应用，曾有报道小剂量的多巴胺［2～5μg／（kg·h）］持续静脉滴注可使肾动脉扩张，增加肾血流，改善部分HRS患者肾功能。但Kiser等［8］研究认为，多巴胺、内皮素受体拮抗剂等治疗HRS无效。

本试验中多巴胺联合白蛋白治疗HRS组，疗效不佳，患者尿量无明显增加，肾功能改善不明显，5例患者因病情加重而死亡。而特利加压素联合大剂量白蛋白治疗HRS组，能明显改善患者临床症状，如腹胀、恶心及乏力等均有不同程度减轻，考虑可能与使用后尿量增加、氮质血症减轻有关。同时观察到使用该组药物治疗后第1天开始，患者尿量明显增加（P＜0.05），并且随着治疗时间延长，这种变化更加显著（P＜0.05）。血尿素氮与肌酐水平有不同程度下降（P＜0.01）。本研究结果表明，特利加压素联合大剂量白蛋白治疗HRS，不仅能改善临床症状、增加尿量，而且能不依赖肝功能独立改善肾功能，提高HRS的存活率。但特利加压素最有效使用剂量、最佳疗程及影响特利加压素疗效的因素等等，还有待进一步研究。在17例接受特利加压素联合大剂量白蛋白治疗患者中，有5例出现腹痛、腹泻，但痉挛性腹痛、腹泻呈自限性，经对症处理能缓解，同时这些不良事件并不对患者的血流动力学等方面造成严重损害，因此，并不影响患者生存状况的改善。

本研究还显示试验组患者肝功能虽无明显恶化，但亦无显著改善，提示特利加压素不能逆转肝脏病理变化，因此患者远期生存并不能得到改善，这与国内外报道一致［9］。但是，对于高龄HRS患者，特利加压素联合大剂量白蛋白疗效确切且安全，为这些老年患者提供了新的治疗机会，值得临床推广。考虑到本研究入组者均为男性，该治疗在疗效及安全性上是否存在性别差异，尚需要进一步研究。

［1］ Moreau R，Durand F，Poynard T，et al.Terlipressin in patientswith cirrhosis and typeⅠhepatorenal syndrome：a retrospertivemulticenter study［J］.Gastroenterology，2002，123（6）：2160-2161.

［2］ Sanyal AJ，Boyer T，Garcia-Tsao G，et al.A randomized，prospective，double-blind，placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome［J］.Gastroenterology，2008，134（5）：1360-1368.

［3］ 王静艳，狄佳，窦晓光.肝肾综合征的诊断及治疗［J］.中国实用内科杂志，2010，30（11）：983-985.

［4］ 李太勇，李曙平，姜辉，等.人血白蛋白对老年多器官功能障碍伴低蛋白血症病人的影响［J］.实用老年医学，2010，24（5）：405-407.

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［8］ Kiser TH，Maclaren R，Fish DN.Treatment of hepatorenal syndrome［J］.Pharmacotherapy，2009，29（10）：1196-1211.

［9］ Fabrizi F，Dixit V，Messa P，etal.Terlipressin for hepatorenal syndrome：A meta-analysis of randomized trials［J］.Int JArtif Organs，2009，32（3）：133-140.

Efficacy and safety of terlipressin combined w ith album in infusion on elderly patientsw ith hepatorenal syndrome

LUO Jun-hua，LIShu-ping，JIANG Hui，LI Juan．Department of Geriatrics，Wuhan General Hospital of PLA Guang-zhou Military Command，Wuhan 430070，China

ObjectiveTo observe the clinical effect and toxicity of terlipressin with large dose of albumin in management of the elderly patientswith hepatorenal syndrome.M ethods Thirty patientswere divided into controlgroup（13 cases）and experimentgroup（17 cases）.Based on conventional treatment，low-dose dopaminewith large-dose albumin were used in control group，and terlipressin with large-dose albumin were used in experiment group.The clinical symptoms，urine volume，serum creatinine，urea nitrogen and ascites，toxic reactions were observed.ResultsCompared with pre-therapy，the urine volume of patientswas obviously increased（P＜0.01）and serum creatinine，urea nitrogen were obviously declined at day 1 in treatmentgroup（P＜0.05）.Atday 7，the urine volumesweremore than those atday 3（P＜0.05）.The levels of serum creatinine and urea nitrogen were less than those at day 3（P＜0.05）.At the same time，the ascites of patientswere decreased in treatment group.However，there were no obvious changes in control group（P＞0.05）.ConclusionsCombination of terlipressin and large-dose albumin is effective on hepatorenal syndrome，and it provides a safe and effectiveway for the treatment of the elderly patients.

terlipressin；hepatorenal syndrome；albumin

R 575.3；R 692.5

A

10.3969／j.issn.1003-9198.2013.01.014

2011-12-05）

430070湖北省武汉市，中国人民解放军广州军区武汉总医院干部病房一科