2,4,5-三氟苯甲酸的合成

黄生建

(上虞盛晖化工有限公司，浙江 上虞 312369)

克林沙星（Clinafloxacin）是一种新型氟喹诺酮类药物，其抗菌谱广，疗效好，2,4,5-三氟苯甲酸（2,4,5-Trifluorobenzoic Acid，1）是合成克林沙星等氟喹诺酮类抗菌药的关键中间体,也可用于合成染料和除草剂[1]的合成。

1 合成方法简介

文献[2]关于1的合成主要有以下四条路线：①以四氯邻苯二甲酸酐经脱氯、亚胺化、氟代、水解、脱羧反应制得，该路线步骤较多，反应总收率低。②以四氯邻苯二甲腈为原料，经氟代，脱氟、水解、脱羧反应制得，该路线起始原料价格高，目前还没有大规模生产，且中间体腈类毒性大，难以工业化生产。③以四氟间苯二腈为原料，经脱氟、水解、脱羧反应制得，此路线与路线②碰到同样的问题，因此也没有工业生产价值。④以1,2,4-三氟苯经傅克反应，再经氧化制得，此路线傅克反应比较复杂，产生的杂质多，生成三氟苯乙酮氧化反应比较难进行，总收率低，难以推广工业化生产。文献[3-4]用2,4-二氯-5-氟苯甲酸为原料，经酰氯化、胺化、腈化、氟化、水解制得2,4,5-三氟苯甲酸,该路线反应步骤多，操作复杂，总收率低，没有工业化生产价值。

图1 1的合成路线

本研究主要是以N-苯基四氯邻苯二甲酰亚胺2为起始原料，与氟化钾经过氟代反应生成3，再在碱性环境下锌粉脱氟得到4，然后在硫酸溶液中进行水解生成5，最后在水体系中140℃加压脱羧制得最终产物1，含量98.6%，总收率67.7%。

2 实验部分

2.1 实验仪器

采用美国Thermo Fisher Scientific公司的DECAX-60000 LCQ DecaXP质谱仪，；Bruker Avance公司DMX 500型核磁共振仪；上海精密科学仪器有限公司WRS-2A/2型微机熔点仪；Nicolet Nexus公司FTIR 670型红外色谱仪。

2.2 N-苯基四氟邻苯二甲酰亚胺的制备(3)

将N-苯基四氯邻苯二甲酰亚胺2(自制，含量 99.35%)(72.2 g，0.2 mol)、氟化钾 (55.8 g，0.96 mol)、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）300 mL 投入四口反应瓶中，搅拌升温至150℃反应4h后，冷却至室温，抽滤，滤饼用DMF 30 mL淋洗，滤液在搅拌下缓慢加入冰水900 mL，抽滤，水洗滤饼，冰乙酸重结晶，得淡黄色固体3(54.3 g)，熔点:204℃～206℃(文献[5]：熔点:205 ℃～206.1 ℃)，收率为：88.0%，含量:96.7%(HPLC，面种归一法)。

2.3 3,5,6-三氟邻苯二甲酰亚胺的制备(4)

将 3(44.2 g，0.15 mol)，水 200 g 投入四口反应瓶中，搅拌在室温情况下滴加30%的碳酸氢钠溶液调节pH至11，控制体系pH为11，室温情况下分批加入锌粉(19.6 g，0.30 mol)，加毕，水温升温至40℃保温反应4～6 h（在保温反应过程中维持pH为11），反应完毕，降温至5℃，抽滤，滤液用硫酸调pH至3，升温至40℃保温1 h后再降至室温，用4-甲基-2-戊酮150 mL×2萃取，水洗有机层，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂至干得类白色固体4(50.0 g)，此固体直接用入下一步反应。

2.4 3,5,6-三氟邻苯二甲酸的制备(5)

将50%硫酸溶液200 g加入到上一步所得的类白色固体4(50.0 g)中，搅拌升温至微回流反应8 h，HPLC跟踪反应原料消失，降温，用30%的氢氧化钠溶液调pH到3～4，用4-甲基-2-戊酮150 mL×2萃取，水洗有机层，减压回收溶剂至干得白色固体5(29.0g)，以上两步总收率为：83.6%，含量:95.3%(HPLC，面种归一法)。

2.5 2,4,5-三氟苯甲酸的制备(1)

5(46.2 g，0.2 mol)， 水 300 mL 加入到 500 mL高压反应釜中，用氮气置换内的空气三次后，关闭所有的阀门，搅拌升温至140℃反应2 h后，内部压力会升至10 kg压力，此时反应基本完全，冷却至室温，缓慢排压后，倒出物料，用4-甲基-2-戊酮200 mL×2萃取，减压回收溶剂至干，得浅白色固体，用石油醚重结晶，干燥得白色晶体 1(32.4 g)，熔点:100.8 ℃～101.5 ℃(文 献[6]：熔点:100.3℃～101.1℃)，收率为：92.0%，含量:98.6%(HPLC，面种归一法)。 IR(KBr),ν/cm-1：1962；1HNMR(400 MHz,CDCl3), δ: ：10.46（s，1H，OH），8.1（m，1H），7.1（m，1H）。

3 结论

本文重点考查了碱性环境下脱氟制备4与高温加压脱羧制备1对反应收率与质量的影响，在制备4时，控制溶液的pH值与反应温度是此步反应的关键。pH值与温度过高，此步反应的原料易羟基化，pH值与温度过低，反应很慢，pH值11与温度40℃是此步反应最适合反应条件；在高温加压脱羧制备1时，温度过高或过低都不利于反应的进行，过高，副产物较多，过低，基本不反应，本研究经过大量实验，选择140℃反应2 h，反应后压力至10 kg收率最佳，总收率67.7%，含量98.6%。此法合成工艺简单，原料价廉易得，收率高，成本低，反应生成的部分中间产物可不必提纯直接用于下一步反应，简化了合成步骤，适合工业化大生产。

[1]Qi J S.Purification of 2,4,5-Trifluorobenzoic acid：US，5336806[P],1994-08-09.

[2]赵金铠，陈兴，程侣柏.2,4,5-三氟苯甲酸的合成[J].中外技术情报,1995,4:27-28.

[3]Wang X C,Kalaritris P,Chang M L.Process for the prepartion of fluorinated benzoic acids：US，5576455[P],1996-11-19.

[4]Schach T.Process for the preparation of preparing 2,4,5-trifluorobenzonitrile:US,5187295[P],1993-02-16.

[5]陈卫东，唐 军，钱旭红.2,4,5,6-四氟苯甲酸的制备[J].中国医药工业杂志,1994,25(8):360-361.

[6]张明泉，杨郭明，商志才，等.2,4,5-三氟苯甲酸的合成[J].中国医药工业杂志,2004,35(12):714-715.