塞曲司特的合成新方法

张剑平 洪优莲 曾庆宇 谭立明 管敏虾

（上虞新和成生物化工有限公司，浙江 上虞 312369）

塞曲司特(seratrodast)，化学名为(±)-7-(3,5,6-二甲基-1,4-苯醌-2-基)-7-苯基庚酸。是报道的首例TXAZ受体拮抗剂，由Takeda公司发现，并于1995年12月作为抗哮喘药在日本上市[1]。在我国作为二类新药申报。

塞曲司特的合成方法通常采用下面的路线[2,3]：

庚二酸经乙醇酯化后得到二酯（2），再与庚二酸发生酯交换反应得到单酯（3），将得到的单酯与二氯亚砜反应制备酰氯（4），而后与苯发生付-克反应。再经还原，水解得到7-羟基-7-苯基-庚酸（7），与三甲基氢醌缩合、氧化得到产物（10）。可以看出，该路线的起始原料来源还是比较丰富的，但是路线本身过长，制备单酯的过程尤其显得繁琐。之后还原步骤使用的硼氢化钾价格比较昂贵。总收率只有39.8%[4,5]。

除了采用庚二酸为原料外，7-羟基-7-苯基庚酸（7）的合成还可以通过以下路线进行：

可以看出，该种合成7-羟基-7-苯基庚酸的方法也同样存在路线繁琐，并且使用到一些昂贵试剂的缺点。

针对上述路线存在的问题，我们结合新和成公司自身的优势，提出一条简便的合成路线：

通过对三甲基氢醌进行Vilsmeier反应的修饰，增加一个碳，同时得到一个醛基官能团，利用价廉的原料6-羟基己酸，将醇溴代，而后在锌粉和酸的作用下直接缩合得到一个苄基醇，利用该苄基醇的高活性与苯反应得到7-（2,5-二羟基-3,4,6-三甲基苯）-7-苯基庚酸，再氧化制得塞曲司特。

1 试验部分

1.1 实验试剂与仪器

三甲基氢醌为新和成上虞生物化工有限公司自产，其余试剂均为分析纯。分析仪器为戴安液相色谱仪P680A。

1.2 甲酰基三甲基氢醌

取 15.2 g（0.1 mol）三甲基氢醌，100 mL DMF置于三颈瓶中，搅拌溶解，温度冷至0℃，将23 g（0.15mol）三氯氧磷缓慢滴加到反应体系，控制反应温度小于5℃，滴加完毕在5℃保温反应2 h,旋干溶剂，加入饱和醋酸钠水溶液调节pH值到中性，二氯甲烷萃取，石油醚结晶，再甲醇重结晶，得产物18.9 g，收率94.5%。

1.3 6-溴己酸

将 6-羟基己酸 13.2 g（0.1 mol）溶解在 100 ml二氯乙烷中，并与11.4 mL 62%浓度的氢溴酸（0.15 mol）置于三颈瓶中，滴加浓硫酸 15 g（0.15 mol），加热回流1 h，分去水层，有机层旋干溶剂，乙酯结晶，得产物17.4 g，收率89.2%。

1.4 7-（2,5-二羟基-3,4,6-三甲基苯）-7-羟基庚酸

将18 g（0.1 mol）甲酰基三甲基氢醌和21.5 g（0.11 mol）6-溴己酸加入到50 mL饱和氯化铵水溶液、100 mL THF组成的混合溶液，剧烈搅拌下分批投加13 g（0.15 mol）活化后的锌粉，保温 50℃反应2.0 h,用二氯甲烷萃取，旋干溶剂，乙酯结晶，得产物21.6 g，收率73.2%。

1.5 7-（2,5-二羟基-3,4,6-三甲基苯）-7-苯基庚酸

100 g 干苯和 20 g（0.15 mol）无水三氯化铝，放在三颈瓶中，将上述得到的产物21.6 g（0.073 mol）加入烧瓶，反应温度控制在50℃，保温反应20 h，反应液倾倒至300 g碎冰和100 mL浓盐酸组成的混合物中，并不断搅拌，静置分层后用稀盐酸洗一次，水洗两次，5%碳酸氢钠洗一次，再用水洗两次，旋干溶剂苯，丙酮结晶。得产物22.46 g，收率86.3%。

1.6 塞曲司特

将上述产物溶于200 mL THF中，加入27 g（0.1 mol）六水三氯化铁，室温搅拌 0.5 h，蒸去溶剂，粗油用乙酯溶解，用饱和食盐水洗，旋干后得棕色粘稠物，加入热石油醚溶解，降温至0℃，过滤得金黄色固体18.16 g，收率81.3%。

2 结果与讨论

通过使用来源丰富的原料，以相对简洁的路线完成了塞曲司特的合成。实验操作简便，反应条件易于达到，是一条有工业化前景的路线。

[1]殷凯生，蔡映云.塞曲司特与扎鲁司特治疗支气管哮喘的随机双盲多中心临床研究[J].实用临床医药杂志，2004，8(2):2-5.

[2]Killian A.Method of treating chronic obstructive pulmonary disease，using a Q-substituted-(1，4-benzoquinon-2-y1)-alkanoic acid：US，6020380[P].2000-02-01.

[3]Shiraishi M， Kato K， Terao S， et a1.Novel eicosanoid antagonists：synthesis and pharmacological evaluation[J].J Med Chem，1989，32(9)：2214-2221.

[4]何拥军，谢敏浩，刘娅啉.塞曲司特的合成[J].中国新药杂志，2002，11(5)：381-382.

[5]Terao S，Mali Y.Quinone derivatives，their production and use：US，5180742l[P].1993-01-19.