含左氧氟沙星的四联疗法与常规四联疗法补救治疗幽门螺杆菌感染疗效的Meta分析

吕 清，朱凌音，陆 红*

目前常用抗菌药物(甲硝唑、克拉霉素等)治疗幽门螺杆菌(Hp)的耐药情况日益加剧，为此我国2007年的Hp治疗共识［1］推荐在一线、二线治疗中选用喹诺酮类抗菌药物(如左氧氟沙星或莫西沙星)、四环素、呋喃唑酮等替代克拉霉素或甲硝唑。此外，MaastrichtⅣ最新的国际共识也将左氧氟沙星三联疗法列为推荐方案。左氧氟沙星属于广谱喹诺酮类抗菌药物，对Hp的抗菌作用确切，可替代其他抗菌药物。国外报道，含左氧氟沙星的三联疗法的初次根除率为72% ～90.6%，补救治疗根除率为70% ～80%［2］。然而，随着喹诺酮类抗菌药物在临床各领域的广泛应用，目前我国左氧氟沙星耐药率已接近或超过克拉霉素［3］，对Hp的根除率不理想，而Hp对左氧氟沙星耐药的趋势也逐渐显现。最近研究显示，含左氧氟沙星的三联疗法与标准三联疗法比较，前者Hp根除率仅稍高于后者，差异无统计学意义［4］。因此我国专家指出［5］，国内不应盲目采用MaastrichtⅣ共识推荐的左氧氟沙星三联疗法，而是可以考虑含左氧氟沙星的四联疗法来提高Hp的根除率。目前，我国已有一些随机对照的临床研究肯定了含左氧氟沙星的四联疗法在补救根除Hp时要优于常规四联疗法。但这些研究的样本量均较小，治疗人群分布在我国不同地区，其推广的说服力不强。Meta分析可以通过整合各地区的小样本研究得出综合性的结论，以供广大临床医师在选择治疗方案时有所参考。本Meta分析旨在评价以质子泵抑制剂(PPI)和左氧氟沙星为基础的四联疗法作为根除Hp补救方案的治疗效果和安全性，为临床合理选择Hp补救方案提供更科学的依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索以下数据库:万方数字化期刊全文数据库(1984－2012年)、中国期刊全文数据库(1994－2012年)、维普中文期刊数据库(1989－2012年)、中国生物医学文献库(1978－2012年)。中文检索词:(左氧氟沙星OR氧氟沙星OR喹诺酮)AND(幽门螺杆菌OR Hp)AND(补救治疗)。手工检索《中国抗生素杂志》、《中华消化杂志》、《胃肠病学》、《中华医学杂志》、《中华内科杂志》等国内核心期刊已发表的关于PPI和左氧氟沙星为基础的四联疗法与常规四联疗法比较的随机对照临床试验研究，检索时间为2000年1月至2012年6月。同时查阅纳入文献的参考文献，以补充可能遗漏的研究。

1.2 文献纳入

1.2.1 研究对象 Hp感染经常规三联疗法(质子泵抑制剂+克拉霉素+阿莫西林OR甲硝唑)治疗失败(≥1次)的患者;Hp感染需经以下任一方法证实:快速尿素酶试验、幽门螺杆菌粪便抗原检查法、组织染色或13C－尿素呼气试验;纳入研究方案中，对照组与治疗组均为四联疗法，且为补救治疗;两组患者基线情况相似。排除对象:有严重肝/肾/肺等器官功能障碍、相关药物过敏史的患者，妊娠及哺乳者，治疗前4周内使用过PPI、H2受体拮抗剂(H2RA)、铋剂及抗生素者。

1.2.2 干预措施 治疗组(左氧氟沙星组):以左氧氟沙星为基础的四联疗法，包括PPI、左氧氟沙星、另外2种抗生素或1种抗生素+铋剂;对照组:含其他抗生素的常规四联疗法，包括PPI、另外3种抗生素或另2种抗生素+铋剂。

1.2.3 结局指标 同时包含下列3个疗效评价指标:按照意向处理(Intention－to－treat，ITT)分析的Hp 根治率;按照试验方案(Per－protocol，PP)分析的Hp根治率;药物不良反应(包括:头昏、恶心、呕吐、腹泻、纳差等)。

1.3 文献数据提取与质量评价 按照预制的标准表格提取纳入文献的相关数据。提取信息包括:作者、出版年、研究对象的基本信息(年龄、性别)、样本量、Hp补救治疗的干预方案、治疗前后Hp诊断方法、Hp根治率(包括ITT、PP分析)及不良反应的发生率。完成数据提取后由2名研究者独立进行纳入文献的质量评价，意见不一致时由第3名研究者参与决定是否纳入。根据Cochrane系统评价员手册4.2.2版推荐的质量评价标准［6］:①随机分配方法;②分配方案隐藏;③盲法;④失访与退出的报告情况。将研究质量从高到低分为A、B、C 3个等级:A级(低度偏倚):完全满足4条质量标准，发生各种偏倚的可能性最小;B级(中度偏倚):有1条或1条以上的标准为部分满足，有发生偏倚的中度可能性;C级(高度偏倚):有1条或1条以上的标准完全不满足，有发生偏倚的高度可能性。

1.4 统计学分析 应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件进行统计分析。各研究的治疗组与对照组的Hp根治率(包括ITT分析与PP分析)、药物不良反应率均属于计数资料，采用比值比(Odds ratio，OR)进行统计，各效应量均以可信区间(95%CI)表示。纳入研究结果间的异质性采用卡方检验，P＜0.05为存在明显异质性，并且采用I2对异质性进行定量分析。当I2＜50%时，表明各研究间的统计学异质性在可接受范围。各研究间异质性不显著时(P＞0.05)，采用固定效应模型进行分析;若各研究间存在显著异质性(P＜0.05)，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析或采用随机效应模型进行分析。此外，分别以纳入Meta分析的Hp根治率(包括ITT、PP分析)或药物不良反应率OR值为横坐标、SE(log RR)为纵坐标绘制漏斗图，通过观察其对称性，评估发表偏倚潜在的可能性。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征 共检出相关文献108篇，通过阅读文题和摘要后排除不符合纳入标准的文献98篇，其中包括所有采用以左氧氟沙星为基础的三联疗法或以常规三联疗法为对照组的临床随机对照试验。在10个可能相关的文献中，仔细阅读全文后排除了5篇文献，其中包括4项无对照组的临床观察性试验，另有1项研究不同阶段发表的文章(选取最近发表的结果进行分析)。最终纳入了5项研究［7－11］进行评价，其中2项研究的方法学质量等级为B级，3项研究的质量为C级。共纳入432例患者，治疗组221例，对照组211例，纳入研究的基本特征见表1。两组患者性别、年龄及疾病分布等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 ITT分析的补救疗效结果 对两组进行异质性检验，两组间异质性未见统计学意义(P=0.75，I2=0%)，采用固定效应模型分析，结果显示，治疗组Hp根治率高于对照组(P＜0.000 1)，OR为2.88，95%CI［1.77，4.67］。见图 1。按 ITT 分析的Hp根治率所绘的倒漏斗图(图2)并不对称，表明这5项研究可能存在发表偏倚。

表1 纳入研究的基本特征(例)

图1 按ITT分析的补救疗效结果的Meta分析

图2 按ITT分析的补救疗效结果倒漏斗图

2.3 按PP分析的补救疗效结果 治疗组4例、对照组5例在研究过程中失访。按PP分析比较两组的Hp根治率，5项研究的同质性好(P=0.82，I2=0%)，采用固定效应模型分析，结果显示，治疗组Hp根治率高于对照组(P＜0.000 1)，OR 为3.14，95%CI［1.89，5.23］(图3)。按 PP 分析的Hp根治率所绘的倒漏斗图(图4)并不对称，表明这5项研究可能存在发表偏倚。

2.4 不良反应率比较 纳入的5项研究均详细记录了患者用药后的不良反应情况，各研究间无显著异质性(P=0.16，I2=40%)，采用固定效应模型分析。结果显示，以左氧氟沙星为基础的治疗组与常规四联治疗的对照组之间的不良反应率未见统计学差异(P=0.16)，OR为0.67，95%CI［0.39，1.16］(图5)。5项研究不良反应率所绘的倒漏斗图(图6)基本呈现下宽上窄的对称图形，表明发表偏倚较小。

3 讨论

图3 按PP分析的补救疗效结果的Meta分析

图4 按PP分析的补救疗效结果倒漏斗图

纳入的5项研究均通过比较含左氧氟沙星的四联疗法与常规四联疗法，以证明含左氧氟沙星的四联疗法在疗效上的优势以及用药的安全性。Meta分析结果显示，5项研究的同质性较好(P＞0.05，I2＜50%)。无论按 ITT分析还是按 PP分析，含左氧氟沙星的四联疗法的Hp根除率均高于常规四联疗法(P＜0.000 1);但是，如Hp根除率所绘的倒漏斗图(图2、图4)所示，代表各项研究的散点分布比较稀疏，倒漏斗图不对称，提示这5项研究存在发表偏倚，也可能是由于纳入Meta分析的各独立研究个数较少所造成的。含左氧氟沙星的四联疗法的不良反应率与常规四联疗法差异无统计学意义(P=0.16)，提示含左氧氟沙星的四联疗法具有较好的用药安全性;按不良反应率所绘的倒漏斗图(图6)基本对称，呈下宽上窄的倒漏斗状，可见这5项研究不良反应方面的发表偏倚较少。

图5 不良反应的Meta分析

图6 不良反应倒漏斗图

5项补救治疗Hp的研究中，只有李俊英等［9］采用了不含铋剂的四联疗法(PPI+3种抗生素)根除Hp，但是联用3种抗生素的不良反应可能较大，因此，目前不推荐此类补救疗法;另外4项研究均采用了含铋剂的四联疗法(PPI+铋剂+2种抗生素)。根据MaastrichtⅢ共识，含铋剂的四联疗法是补救根除Hp的首选［12］。铋剂以其高密度的胶体状结构与Hp细胞壁的脂质层紧密缔结并影响其合成，从而导致细菌死亡，所以在Hp治疗失败时，含铋剂的四联疗法可以作为首选的补救治疗方案，也可以作为一线治疗方案［13］。有关铋剂对Hp最小抑菌浓度(MIC)研究结果显示，铋剂对Hp标准菌株及临床分离的Hp耐药菌株均有体外抑菌和杀菌作用;而且对甲硝唑或克拉霉素耐药的Hp菌株加上铋剂之后，其MIC浓度明显降低，Hp从对甲硝唑或克拉霉素耐药变成对其敏感［14］。这一结论提供了PPI+铋剂+2种抗生素构成的四联疗法作为一线治疗失败后的补救治疗的理论依据。为此，本Meta分析仅纳入了按四联疗法行补救治疗的研究，并没有再纳入三联疗法的相关临床试验。

目前，Hp补救疗法的方案有序贯疗法、不含铋剂的四联疗法、大剂量二联疗法以及选用左氧氟沙星、呋喃唑酮、利福平等替代耐药抗生素的疗法。本研究的治疗组采用了以PPI和左氧氟沙星为基础的四联疗法，其中一项研究的根除率高达96.8%［8］，但有一项研究的根除率仅为 78.3%［10］，另外 3 项研究的根除率则为 88.1% ～89.7%［7，9，11］(根除率均按 ITT分析)。根据 Graham［2］提出的Hp根除方案评定标准，Hp根除率＞95%属于疗效优秀、根除率为90% ～95%属于疗效良好、根除率≤80%则不可接受。因此，含左氧氟沙星的四联疗法虽然优于常规四联疗法，但其疗效仍不属于最理想的状态。联合铋剂进行治疗，寻找新的抗Hp抗生素，或是推广国内较少采用的序贯疗法与大剂量二联疗法，也许是进一步改善Hp补救疗法的方向。

综上所述，本Meta分析证实了含左氧氟沙星的四联疗法补救治疗Hp优于常规四联疗法，而且含左氧氟沙星的四联疗法的不良反应率也较低。然而，由于纳入的研究数量较少，各研究的质量不高，存在一定的发表偏倚，可能影响结果的可靠性，有待大样本的多中心随机对照临床试验证实。

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