高绍荣：中国干细胞领域的探路人

马文良

在中关村生命科学园中，有一栋红色的建筑，这里便是北京生命科学研究所。如何描绘这个成立于2005年12月的机构呢？《人民日报》曾经撰文：“（北京生命科学研究所）不像一般的研究院的行政级别和编制，它更多的是像学人治所的形式，以及科学研究上的极大自由尺度。它给予科学家体面和有尊严的生活，科学家们也回报以更有价值的智慧和眷恋。”“作为我国科技体制改革的一块试验田，生命所担负的历史使命，不仅要进行原创性基础研究、培养优秀科研人才、建设世界一流的研究所，更要探索出一种与既与国际接轨又符合中国发展的科研运作机制。”

高绍荣便身在其中，是众多科学家中的一位。来到“高绍荣实验室”，走过狭长的过道，推开门，他站在我面前，笑容可掬，热情地伸出手，用力一握。这位朴实的科学家恰如邻家大哥，不做作，不张扬，沿着走过的路慢慢追忆。这一道的风光无限，潜心学问的人自有丰厚的收成。青青终究会逝去，但有一种情怀，叫做落棋无悔。

下面将要讲述的是高绍荣的故事。他说有一个梦想，希望通过自己的研究，可以彻底根治像“地中海贫血”这样的遗传性疾病，将干细胞的研究最终应用到临床，造福人类，才更有价值。

克隆领域的先遣兵

1997年2月，英国《自然》杂志报道了一项震惊世界的研究成果：1996年7月5日，英国爱丁堡罗斯林研究所（Roslin）的伊恩·维尔穆特（Wilmut）领导的一个科研小组，利用克隆技术培育出一只小羊，这是世界上第一只用已经分化的成熟的体细胞（乳腺细胞）克隆出的羊。这是科学界克隆成就的一大飞跃，克隆羊多莉的诞生，证明终末分化的细胞能够被卵母细胞重编程为具有全能性的胚胎，并进而发育成一个完整的个体。科学家们普遍认为，多莉羊的诞生标志着生物技术新时代的来临。克隆，这个以前只在科学研究领域出现的术语变得广为人知。

那时高绍荣正在中国科学院动物研究所生殖生物学国家重点实验室进行动物胚胎学研究，多莉的出现，也让他眼前一亮。“这在当时是不可想象的。根据传统的发育生物学观点，哺乳动物体细胞的功能是高度分化了的，不可能重新发育成新个体。克隆羊的诞生推翻了这个理论，成为发育生物学的重大突破。”

决心在这领域攻城拔寨的高绍荣，迎来了他人生中最重要的一个机会。1998年他只身去到美国，在罗得岛州的布朗大学，开始进行核移植的研究工作。“当时国内科研条件有限，能去到美国从事这方面的研究，我感觉受益匪浅。”

1999年底，英国一则实验室招收博士后的广告，让高绍荣兴奋不已，因为发布广告的不是别人，正是“克隆羊之父”伊恩·维尔穆特。投递简历之后，通过面试的高绍荣2000年进入到“伊恩·维尔穆特实验室”，“这是我科研生涯最重要的一个阶段，在那之后的两年，我开始做小鼠克隆胚胎发育的课题。”

为什么要拿小鼠实验，而不是直接选择克隆羊或是克隆牛呢？“克隆大动物，周期一般很长，单单受孕就需要一段时间，出生之后很久才能性成熟，而小鼠则不存在这些问题，它遗传背景清晰，生长周期短、繁殖力强，并且体形小，便于饲养管理，所以小鼠是研究克隆胚胎发育最好的动物模型。”

虽说如此，但是一旦开始小鼠克隆实验，难点却也不少。小鼠卵母细胞非常脆弱，显微操作难度非常大。虽然成功克隆出多莉，但是对于小鼠克隆，实验室尚未成功。功夫不负有心人，在罗斯林研究所高绍荣成为英国第一位成功克隆小鼠的中国留学生，正因为这个原因，他获得了“小鼠核移植成就奖”。

在罗斯林研究所研究成果固然令人欣喜，但也并非尽如人意。“这个研究所主要是做大动物克隆，做小鼠实验的基础并不好，我建立这个平台之后，希望进一步进行克隆胚胎重编程分子机制的研究，但是受到一些限制。”决心进一步研究的高绍荣2002年再次回到了美国，去到费城坦普尔大学菲尔斯癌症与分子生物学研究所做博士后研究，“那边实验室是专门做小鼠胚胎发育研究的，设备很先进，实验条件很成熟。我在那里工作了两年时间，这对我的科研生涯也是非常重要，在这段时间，我接触到分子生物学，并且做一些基因表达的工作，每年会发表5到6篇科研文章。”

2004年，美国康涅狄格州大学再生生物学中心聘请高绍荣担任助理教授，这个中心的主任室美籍华人生物学家杨向中。杨向中先生在美国赫赫有名，1999年，他成功利用牛耳细胞，成功在美国培育出首只克隆农场动物─克隆牛“爱美”（Amy），被誉为“克隆牛之父”。

杨向中非常看好治疗性克隆研究。他说，治疗性克隆是指将病人的皮肤细胞或其它体细胞通过克隆途径转变成可以分化为任何一种细胞、组织或器官的胚胎干细胞，然后把这种细胞用于器官移植、再生等治疗领域。“这个理论，对我影响很大。”高绍荣说：“这是一个远大的梦想。”

只能在中国完成的实验

2005年，一個非常偶然的机会，高绍荣知道了“北京生命科学研究所”。“那一年，赵光泉博士来康涅狄格州大学做报告，他也是做干细胞生物学研究的，也是北京生命科学研究所最早一批的研究员，他鼓励说，国内需要做干细胞研究的科学家，你应该回国干一番事业。”详细了解北京生命科学研究所之后，高绍荣动心了。

“我有很强烈的中国情结，一旦有机会，我一定会选择回国，这是毋庸置疑的事情。”于是高绍荣便主动给北京生命科学研究所所长王晓东博士发送简历，并表达了自己回国成立实验室的意愿。在德克萨斯大学西南医学中心面谈之后，王晓东热情地邀请他回国成立实验室。

“北京生命科学研究所吸引我最大的原因，就是科研人员拥有绝对的研究自主权，并且我感觉中国有更好地发展空间，后来的事情证明了这一点，我们在国内做的比美国做的还要好。”

2005年9月，“高绍荣实验室”正式成立。跟他一起回来的，还有妻子和两个孩子。与一般的海归求稳的策略不同，高绍荣为什么做这样的决定？他说：“有第二条路的选择，你更走不好，只有一条路的时候，你才能走好。”

八年的时间转瞬即逝，回头看看，可谓硕果累累：在体细胞重编程分子机制与干细胞研究领域，已经在包括Science， Nature Genetics， Cell Stem Cell， PNAS， Stem Cells等国际知名学术期刊发表论文60余篇，尤其在2009年，高绍荣实验室与中科院动物研究所周琪实验室分别独立报道了iPS（诱导多能干细胞）小鼠的研究成果，从而在世界上首次证明了iPS细胞的真正多能性，被美国TIMES评为2009年世界十大医学突破之一。基于此成就，高绍荣在2011年获得了周光召基金会“杰出青年基础科学奖”。最近他们的研究证明DNA羟甲基化酶Tet1可以有效替代Oct4将体细胞重编程为iPS细胞并进一步阐释了其分子机制，而所形成的T-iPS细胞可以经四倍体补偿产生iPS小鼠并且没有肿瘤的发生。文章被Cell Stem Cell选为封面文章。

“人为什么会变老呢？随着年龄的增长，干细胞的能力越来越低，越来越差，最终人就变老了。所以说，干细胞是对于维持个人生活或者是功能来说都是非常重要的。从分化的能力来说，胚胎干细胞分化能力是最好的，而成体干细胞的分化潜力非常有限，胚胎干细胞就不一样了，既可以分化为心肌细胞，也可以分化成毛发等各种各样的细胞，所以具有非常好的多潜能性。”

在克隆羊成功的第二年，美国科学家第一次建立了人胚胎干细胞系，并且在体内做了分化，而这意味着用这种细胞可以有可能治疗帕金森这样的疾病。但是这种细胞是不可以直接使用的，因为从胚胎中取出来的细胞，会跟病人存在免疫排斥。而通过核移植或iPS诱导的方法可以得到与病人遗传信息相同的多能干细胞，从而可以消除细胞移植后免疫排斥的问题。

根治“地中海贫血”

地中海贫血是一种单基因遗传性疾病。其发病机制是合成血红蛋白的β-珠蛋白基因发生突变造成的，这种含有异常血红蛋白的红细胞变形性降低，寿命缩短，可以提前被人体的肝脾等破坏，导致贫血甚至发育等异常，这种疾病也就是医学上讲的溶血性贫血。有资料显示，在广西、广东、海南等南方省区，地中海贫血基因携带者高达20%以上。

“先期我们试图利用病人的体细胞通过核移植制备病人特异的核移植胚胎干细胞，然后进一步修复基因突变和分化来达到治疗‘地中海贫血的目的，但是经过很多次尝试都没有取得成功。现在有了iPS细胞，获得病人特异的诱导多能干细胞变得非常容易。我们用四个转录因子，把病人的体细胞重编程为iPS细胞，然后通过基因打靶把基因突变修复。经过体外分化我们可以得到正常的血细胞。所以从长远来看，我们已经具备了治愈这个疾病的可能。”

针对许多人关注的癌症， iPS细胞也有其应用的前景。“我们可以把病人的iPS细胞分化为免疫细胞，移植得到的免疫细胞，则可能把癌细胞清除。”

高紹荣说他最大的希望，就是将干细胞技术应用到临床，这样科学家的价值才能真正凸显。

就像大多数科学家一样，只要不外出开会，高绍荣一周几乎都待在实验室里面，每天早晨七点不到他就来到实验室，晚上八点以后才离开，常年如此。太太孩子不会有意见吗？“这么多年走过来，孩子也会抱怨，说我陪他们的时间太少了。而我太太对家庭的付出更大，不仅照顾孩子，还有帮我管理实验室。她牺牲很大，以前是医生，后来成了全职妈妈。”

2012年，中央电视台采访高绍荣，并且做了20多分钟的专题节目。孩子们看到后很兴奋，也很自豪。他们告诉同学：“这就是我的爸爸，他是科学家！”讲到这里，高绍荣停顿了片刻，“我们都要背负责任，这也是我们毅然回国的根源所在。”

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高绍荣，1970年3月出生，山东章丘人。现任北京生命科学研究所高级研究员，博士生导师。2002年在美国坦普尔大学菲尔斯癌症与分子生物学研究所做博士后研究，2004年在美国康涅狄格州大学再生生物学中心助理教授；2005年回国，担任北京生命科学研究所研究员。主要从事体细胞重编程分子机制与干细胞研究。已经在包括Science， Nature Genetics， Cell Stem Cell， PNAS， Stem Cells等国际知名学术期刊发表论文60余篇；2009年获第三届药明康德生命化学研究奖；2011年获得周光召基金会“杰出青年基础科学奖”；2012年入选北京“海聚工程”。