含香豆素荧光基团的杯[4]吡咯分子合成与表征

汪秋安 刘满英等

摘要：为了开发新型含香豆素荧光基团的杯[4]吡咯分子用作阴离子识别的荧光探针，以对氨基苯乙酮、丙酮和新蒸吡咯为原料，盐酸作为催化剂，合成了meso七甲基meso对氨基杯[4]吡咯化合物1.以2羟基1萘甲醛，4二乙氨基水杨醛，水杨醛，4甲氧基水杨醛和丙二酸二乙酯为原料，以六氢吡啶和醋酸为催化剂合成香豆素酯类，并经水解反应得到了香豆素酸类化合物2～5，将1和2～5分别在DCC/DMAP的催化或利用酰氯的酰胺化反应合成了一系列含香豆素荧光基团的杯[4]吡咯分子6～9，其中1和6～9为未见文献报道的新化合物，所有合成的化合物的结构已由核磁共振氢谱（1H NMR），质谱（MS）和元素分析等方法进行了结构表征.

关键词：杯[4]吡咯；香豆素；荧光探针；合成；结构表征

中图分类号：O626.13 文献标识码：A

杯吡咯化合物作为一类新型分子受体，在分子识别特别是阴离子识别、分子自组装以及超分子催化等方面具有潜在的应用价值[1-2]，介位官能化的杯吡咯衍生物的制备是通过吡咯与相关结构的酮反应得到的[3]，研究表明，介位基团能够影响杯吡咯的基本构象性质，影响NH基团与各类客体分子作用的空间位置，并对杯吡咯的基本性质产生较大的影响.近年来，随着超分子化学及合成化学的发展，特别是荧光化学传感器设计思路的不断进步，设计和合成新型的分子荧光探针来检测阴离子、生物小分子已成为可能.荧光检测中，较高的灵敏度是其特色，在设计用于分子识别的荧光化学敏感器时，合成含荧光发色团的络合试剂是设计者最感兴趣的目标.香豆素类荧光团为苯并吡喃酮结构，具有荧光量子产率高，Stokes位移大，光物理和光化学性质可调以及光稳定性好等优点，是荧光传感器分子设计中的优秀候选荧光团[4-5].以香豆素类为基础的荧光传感器近年来逐渐成为一个新兴的研究热点.为了开发新型含香豆素荧光基团的杯[4]吡咯分子用作阴离子识别荧光探针，我们设计用香豆素荧光团对主体分子如杯[n]吡咯进行键结，得到既有分子识别功能又有光学响应的新型主体分子，并对它们进行分子识别功能等主客体超分子化学研究，本文研究一系列含香豆素荧光基团的杯[4]吡咯分子6～9的合成与表征.

湖南大学学报（自然科学版）2013年

第6期汪秋安等：含香豆素荧光基团的杯[4]吡咯分子合成与表征

1实验部分

1.1 仪器与设备

核磁共振仪用BrukerAV400，400 MHz（各种氘代溶剂，TMS为内标）；质谱（FAB， EI，APIES）用VG Autospec3000，TSQ7000；红外光谱用Bruker Tensor27（KBr压片法）；元素分析用Elementar VarioIII型元素分析仪测定；熔点用XRC1型显微熔点仪测定（温度未校正）；柱层析用硅胶300～400目（青岛海洋化工厂产品）.所用试剂和溶剂如无特殊说明均为市售化学纯或者分析纯；要求无水的溶剂均经去水处理和重蒸.

1.4 5，6苯并香豆素3羧酸2的合成

在反应瓶中加入5，6苯并香豆素3羧酸乙酯0.5 g （1.86 mmol），0.3 g （7.5 mmol）氢氧化钠，20 mL 57%的乙醇和15 mL水，加热回流1.5 h，冷却后，在搅拌下将反应物慢慢倾入盛有10 mol/L的浓HCl和50 mL水的烧杯中，立即有大量淡黄色沉淀析出.在冰水浴中冷却使沉淀完全，抽滤，水洗沉淀，粗产品用甲醇重结晶.重结晶后有大量针状晶体析出0.35 g，产率79%. m.p.235～237

SymbolpB@ C（文献值[6] ：大于230

SymbolpB@ C）. MS （EI） m/z： 240（M+）.

1.5 7二乙氨基香豆素3羧酸乙酯11的合成

在反应瓶中加入4二乙氨基水杨醛0.12 g （0.6 mmol）， 丙二酸二乙酯0.15 mL（1 mmol），无水乙醇20 mL，加热溶解. 溶解后加入1 mL六氢吡啶和醋酸5滴，搅拌回流至原料点消失.在搅拌下缓慢将反应物倾入100 mL冰水中，出现大量淡黄色沉淀，过滤，水洗，再用冰的50% 乙醇洗涤2～3次，粗产品用50% 乙醇重结晶，得橙黄色固体0.10 g，产率57%. m.p.81～83

1.7 香豆素3羧酸乙酯12的合成

在反应瓶中加入水杨醛10.5 mL，丙二酸二乙酯21.1 mL，无水乙醇50 mL和0.6 mL六氢吡啶.装上接有无水CaCl2干燥管的回流冷凝管. 加热回流2 h. 停止反应，冷却反应液后，将反应液倒入60 mL冰水中，有大量晶体析出，抽滤，得白色固体13.8 g，由于该物质熔点低，不能置于红外灯下烘干，产率63%. m.p.91～93 ℃（文献值[8] ：92～93 ℃）. MS （EI） m/z： 218（M+）.

1.8 香豆素3羧酸4的合成

将1.6 g NaOH溶于10 mL水中，待其溶解后，加入40 mL EtOH，加热状态下，慢慢加入香豆素3羧酸乙酯2.06 g （0.01 mol），待香豆素3羧酸乙酯溶解后，加热回流约1 h. 停止反应，冷却，稀盐酸酸化，即有大量晶体析出，待结晶完全后，抽滤，用少量水洗涤晶体，干燥得白色固体1.47 g，产率82%，190～192 ℃（文献值[8] ：m.p.190～191 ℃）. MS （EI） m/z： 190（M+）.

1.97甲氧基香豆素3羧酸乙酯13的合成

反应瓶中，加入1 g（6.6 mmol）4甲氧基水杨醛，丙二酸二乙酯1.4 mL（9.2 mmol），无水乙醇30 mL，加热溶解.溶解后加入3 mL六氢吡啶和醋酸15滴，搅拌回流至原料点消失.反应5 h，倾入冰水中，冰箱中静置过夜，并无沉淀析出.CH2Cl2萃取，有机相旋干，甲醇重结晶，白色固体析出.将上步水相用醋酸酸化，CH2Cl2萃取，旋除CH2Cl2，再加入NaOH/HCl水解，加HCl过程中，有白色沉淀生成，搅拌后液体浑浊，冰箱中静置过夜，有大量白色固体析出，抽滤，烘干，甲醇重结晶得白色固体1.11 g，产率67%.m.p.128～130

SymbolpB@ C（文献值[9] ：132～133

SymbolpB@ C） .MS （EI） m/z： 248（M+）.

1.10 7甲氧基香豆素3羧酸5的合成

将7甲氧基香豆素3羧酸乙酯0.5 g溶于30 mL乙醇中，再加入1.06 g NaOH，15 mL H2O，加热回流搅拌至原料点消失.TLC监测终点，冷却后倒入稀HCl中，有沉淀生成，抽滤，粗产品用甲醇重结晶，得棕色固体0.30 g， 产率67%.m.p.194～195

SymbolpB@ C.MS （EI） m/z： 220（M+）.

1.11含香豆素荧光基团的杯[4]吡咯衍生物6的

合成

2结果与讨论

2.1杯吡咯母体的合成

杯吡咯的合成是基于酸催化下酮羰基对吡咯环α位发生亲电取代反应， 再经分子内成环反应而成.这种自发的“无模板”环化过程通常得到含14个吡咯单元的产物——杯[4]吡咯.我们希望通过合成杯吡咯母体，使其与香豆素键合，从而得到目标产物.因此，采用3 mol丙酮，1 mol对氨基苯乙酮和4 mol吡咯为原料，在杯吡咯的合成通法基础上合成得介位对氨苯基官能化的meso七甲基meso对氨基杯[4]吡咯化合物1（图1）.

杯吡咯分子虽然易于制备，但合成过程中常常伴随着大量的副产物，一般情况下，收率较低.催化剂酸、反应介质、温度和吡咯的质量对合成反应都有较大的影响.一般合成杯吡咯母体是分步进行的[10]，先用甲醇将对氨基苯乙酮溶解，加入浓HCl调节pH=2～3，然后在N2保护下，加入丙酮、新蒸的吡咯搅拌过夜.然后加入氨水调节pH=7～8，有固体生成.这样不仅简化了实验步骤，也减少了在两步反应中所带来的原料损失.

2.2香豆素类化合物的合成

合成香豆素的常用方法有Perkin法、Knoevnagal法、Pechmann法和Wittig法等[11-12].其中Perkin法条件苛刻，目标产物收率较低；Knoevnagal法是由取代邻羟基苯甲醛在碱催化剂存在下与含有活泼亚甲基的乙酸衍生物反应，可得到3取代香豆素；Pechmann法是在浓硫酸催化下进行的，以酚和乙酰乙酸甲酯为原料采用一步缩合法合成，浓硫酸虽然价廉，但存在选择性差、易发生副反应、产率低、腐蚀设备、污染环境和不能回收重复使用等缺点；Wittig法合成天然香豆素时须用乙醇钠、甲醇钠等强碱制备，反应温度高，反应时间长.

我们用经典的Knoevnagal反应合成了4种香豆素酯类10～13，并对其进行了酯水解反应.由于香豆素分子中具有α， β不饱和内酯结构，具有内酯化合物的通性.在稀碱溶液作用下，其内酯结构会缓慢水解开环，生成顺式邻羟基桂皮酸盐，而顺式邻羟基桂皮酸性质极不稳定，其盐的水溶液经酸化即可闭环，还原为内酯结构.因此，采用这种方法将香豆素酯类水解生成相应的香豆素酸类2～5（图2）.但是由于在碱的作用下长时间加热会使香豆素内酯永久开环，无法酸化还原成内酯，因此必须控制加热时间不能过久.

2.3香豆素杯吡咯衍生物的合成

对含香豆素荧光基团的杯[4]吡咯衍生物6的合成，选择简单环境友好的DCC/DMAP体系.DMAP是一种高效催化剂，其结构上供电子的二甲氨基与母环（吡啶环）的共振，能强烈激活环上的氮原子进行亲核取代，显著地催化高位阻、低反应性的醇和胺的酰化（磷酰化、磺酰化和碳酰化）反应，广泛用于酰化、烷基化、醚化、酯化及酯交换等多种类型的反应中[13].此外，DMAP有较高的催化能力，对提高收率有极其明显的效果，具有催化剂用量小，反应产生的酸可用有机碱或无机碱中和；反应条件温和，一般室温下即可进行反应；其溶剂选择范围广，在极性、非极性有机溶剂中均可进行；反应时间短、收率高、副反应少以及三废少等优点.

其他3种含香豆素荧光基团的杯[4]吡咯衍生物6～9的合成（图3），用DMAP/DCC体系无法进行反应，因此，选择活性更高的酰氯方法，先用二氯亚砜将香豆素酸类3～5转化为酰氯，要注意二氯亚砜必须无水，合成的酰氯要马上与介位对氨苯基官能化的杯[4]吡咯化合物1进行酰胺化反应.因为酰氯对水也很敏感，所以反应必须在无水条件下进行.

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