抗血小板药物及临床应用

李艳平

【中图分类号】R331.1+43 【文献标识码】A 【文章编号】1004-4949（2013）06-87-02

1 常用抗血小板药物及其作用机制

1.1 环氧化酶抑制剂： 代表药物有阿司匹林。阿司匹林通过抑制环氧化酶活性，抑制TXA2的合成，从而阻止血小板聚集和释放反应。阿司匹林半衰期短，为15～30分钟，血药浓度达峰时间为1～3小时。阿司匹林起效快，服用6小时内，即可检测出血小板功能受抑制，一周后，血液中的血小板被完全抑制。停药5天后，血液中血小板功能可基本恢复。大剂量阿司匹林还能抑制血管内皮细胞PG合成酶，不利于抗血栓作用。目前推荐小剂量即不超过325mg/d。

阿司匹林除可应用于多数发病24～48小时的缺血性卒中患者外，并可用于一级预防。但是有些患者的血小板激活通路不能被阿司匹林阻断，充分抑制血小板聚集可能需要较大剂量，这些对阿司匹林“无应答”的人群即为阿司匹林抵抗人群。

1.2 ADP受体拮抗剂：

代表药物有氯吡格雷和噻氯吡啶。它们通过其活性代谢产物选择性、不可逆地与血小板膜表面的ADP受体结合，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，起到抗血小板聚集作用。这类药物经肝P450酶作用才能产生活性，只能口服给药，而且抗血小板作用存在时间延迟。氯吡格雷在体内的半衰期约7.2～7.5小时，血药浓度达峰时间约1小时。药代动力学研究显示，标准剂量的氯吡格雷产生血小板最大抑制的时间需要3～5天，而负荷剂量氯吡格雷可在6小时内产生明显的血小板抑制，24小时达最大抑制。因此，负荷剂量可快速起效，缩短产生血小板抑制的时间，减少卒中进展。

1.3 磷酸二酯酶抑制剂： 代表药物有双嘧达莫和西洛他唑。它们通过抑制血小板磷酸二酯酶活性，减少环磷酸腺苷的降解，使环磷酸腺苷浓度增高，从而抑制血小板聚集。欧洲卒中预防研究2研究结果显示，单独应用双嘧达莫或阿司匹林可以明显改善预后或减少再次卒中的发生，而双嘧达莫与阿司匹林联合应用降低卒中发生的相对危险度为37%，优于单用阿司匹林。西洛他唑可抑制磷酸二酯酶，特别是磷酸二酯酶Ⅲ，提高环磷酸腺苷浓度，从而起到扩血管和抗血小板聚集作用。常用剂量为100 mg，2次/d。

1.4 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂： 代表药物有阿昔单亢、替罗非班。血栓形成的最后途径是纤维蛋白原与血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体结合，将血小板连接起来。此类药物选择性与血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体结合，使血小板之间、血小板与纤维蛋白原等无法结合，从而阻断血小板聚集。临床研究提示，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能有效提高治疗缺血性卒中的疗效，但也增加出血风险。由于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂作用于血小板聚集的最终共同途径，对血小板聚集具有高效、特异的抑制作用，显示出良好的临床应用前景。

1.5 三氟柳： 具有阿司匹林和雙嘧达莫两种药物的特性，国内尚未广泛用于临床。

1.6 复合制剂： Aggrenox。

2 阿司匹林的临床应用

2.1 对于急性缺血性卒中建议

2.1.1 对于不进行溶栓治疗的急性缺血性卒中患者应该使用阿司匹林100～300 mg/d，2～4周后调整为二级预防，长期服用75～150 mg/d。

2.1.2 溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该在溶栓治疗24小时后使用阿司匹林100～300 mg/d。

2.1.3 除非有阿司匹林禁忌症，否则不能用其他抗血小板药替代阿司匹林。

2.2 非心源性缺血性卒中或一过性脑缺血发作的二级预防，专家建议：

2.2.1 使用阿司匹林75～150 mg/d，或阿司匹林与双嘧达莫复方制剂，或氯吡格雷50～100 mg/d。

2.2.2 对于有中度出血并发症危险的患者，建议使用低剂量阿司匹林，50～100mg/d。

2.2.3 对阿司匹林过敏的患者可使用氯吡格雷。

2.3 对心源性缺血性卒中和TIA的二级预防，专家建议：

2.3.1 对于伴有心房颤动的心源性卒中和TIA建议长期口服抗凝剂治疗。

2.3.2 如果有使用抗凝剂禁忌症的患者，可用阿司匹林75～325mg/d。

2.4 阿司匹林在缺血性卒中一级预防中的应用： 阿司匹林在心脑血管疾病一级预防中的疗效基本得到肯定，只要掌握好适应症，其获益远远大于风险。6项随机双盲安慰剂对照研究的meta分析结果表明阿司匹林使卒中危险降低17%，OR值0.83；使缺血性卒中危险降低24%，OR值0.76。2009年英国抗栓试验协作组选择了6项阿司匹林卒中一级预防研究进行meta分析，与对照组相比阿司匹林没有显著减少严重血管事件，在卒中的预防方面并没有见到净效益。尽管这篇文章提出阿司匹林在缺血性卒中一级预防方面仍缺乏证据，但我们不能仅根据这一篇meta分析文章就改变数十年采用阿司匹林进行缺血性卒中一级预防的选择，多数大宗RCT研究均表明阿司匹林在缺血性卒中一级预防上的地位仍不能否定，而且除阿司匹林过敏、消化道溃疡出血等情况外，不能用其它抗血小板药代替阿司匹林进行一级预防。

3 氯吡格雷的临床应用

循证资料证实，氯吡格雷至少与阿司匹林等效或优于阿司匹林，主要适用于同时合并外周动脉疾病的患者和不能耐受阿司匹林或已发生阿司匹林抵抗患者的二线用药。2006年AHA/ACC公布新的缺血性卒中急性期治疗指南中，推荐氯吡格雷为卒中二级预防可选择的三种药物之一，研究显示，对卒中的疗效两药相似，事件发生率阿司匹林组为7.71%，氯吡格雷组为7.15%（P=0.26）；两组总的不良事件和出血事件无显著性差异。阿司匹林组腹泻、皮疹发生率低于氯吡格雷组，而氯吡格雷组消化道反应发生率低于阿司匹林组。由于该研究患者中未包括缺血性卒中急性期患者，故新指南未推荐氯吡格雷用于缺血性卒中急性期的治疗。

4 阿司匹林和氯吡格雷联合应用

研究表明，阿司匹林与氯吡格雷联合应用不比氯吡格雷单药治疗更有效，严重血管事件发生率差异无统计学意义，但致命性大出血明显增多。二者的联合治疗主要用于冠脉支架和颅内血管支架术后患者。但低剂量阿司匹林（≤100 mg/d）和氯吡格雷合用与大剂量阿司匹林（≥200 mg/d）单用相比，前者可显著降低胃出血的发生率。

参考文献

[1]高旭光.抗血小板治疗在缺血性脑血管病预防中的应用.中国实用内科杂志，2008，28：515-517.

[2]中华内科杂志编辑部.规范应用阿司匹林治疗缺血性脑血管病的专家共识[J].中华内科杂志，2006，45：81-82.