阿尔茨海默病与总胆固醇、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸的相关性研究

辜蕊　缪礁丹　周弋人　刘艳　沈富伟　高励

【摘要】 目的 探讨阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）与总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、同型半胱氨酸（Hcy）水平的相关性，为阿尔茨海默病的病因及防治提供依据。方法 选择神经内科门诊及住院部阿尔茨海默病患者40例（AD组）及健康体检者51例（对照组），两组在年龄、性别无统计学差异，采取空腹静脉血检验TC、LDL-C、 Hcy，对两组的检验结果进行比较。结果 AD组的TC、LDL-C、 Hcy水平均较对照组高，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 TC、LDL-C、 Hcy升高可能是AD的危险因素，为AD的防治提供了依据。

【关键词】 阿尔茨海默病；总胆固醇；低密度脂蛋白；同型半胱氨酸；痴呆

【中图分类号】R592 【文献标识码】A 【文章编号】1004-4949（2013）06-05-02

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），即老年性痴呆，是一种多发生在老年，以大脑β样淀粉变性、神经元纤维缠结为主要病理改变的进行性神经变性疾病[1]，其病因迄今不明，一般认为AD是复杂的异质性疾病，多种因素可能参与致病。临床工作中不难发现许多AD患者同时合并血管性危险因素，同时越来越多的研究表明脑血管病变的危险因素同样能促进AD发生，加速AD病程。血脂异常已经被证实是缺血性心脑血管病独立危险因素，而近几年同型半胱氨酸（Hcy）也已被证实是血管性疾病的独立危险因子[2-3]，因此，为了探讨血脂异常及高同型半胱氨酸血症与AD的相关性，我们对AD患者与健康人群的血清TC、LDL-C、 Hcy进行了对比研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象： 选择自2011年12月至2012年12月于我院神经门诊及住院部的符合纳入与排除标准的AD患者，40例，男20例，女20例，年龄50-93岁，平均年龄74.15±9.92岁。对照组选自体检科健康检查者51例，男25例，女26例，年齡51-89岁，平均年龄72.61±9.60岁。两组年龄、性别差异无统计学意义。

1.2 纳入标准： 每个AD病例均由神经内科医师确诊，确诊AD患者需符合美国国立神经病及语言障碍和卒中研究所（NINCDS）和AD及相关疾病协会（ADRDA）推荐的临床可能AD标准[4]，并结合（Mini-Mental State Examination）MMSE评分[5]，在相应教育程度分值以下为痴呆（文盲≤17 分，小学文化≤20 分，初中以上文化≤24 分），Hachinski缺血指数<4分；汉密尔顿抑郁量表评分<17分；患者及家属同意合作，签署知情同意书。

1.3 排除标准： 其他原因所致的痴呆；伴有高血压、糖尿病、严重心、肝、肾疾病及癫痫、肿瘤、严重营养不良患者；急性谵妄状态等意识障碍；汉密尔顿抑郁量表评分≥17分；近期服用过降脂药、维生素、叶酸制剂。

1.4 研究方法： 征得所有入选者的同意，在禁食10小时后次日凌晨7：00到8：00抽取肘正中静脉静脉血约3ml送本院检验科，采用OLYMPUS AU2700全自动生化分析仪，分别用总胆固醇试剂盒（氧化酶法）、低密度脂蛋白胆固醇检测试剂盒（直接法）、同型半胱氨酸检测试剂盒（酶法）测定血清TC、LDL-C、Hcy水平。

1.5 统计学方法： 采用SPSS10.0软件进行统计学处理，检测结果以均数加减标准差（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验。P<0.05有统计学差异。

2 结果

AD组的TC、LDL-C、Hcy水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（见表1）

3 讨论

AD 是老年人常见的神经系统变性病，是痴呆最常见的原因，临床以记忆障碍、日常生活能力减退、人格和行为改变为特征，其发病机理涉及遗传、环境和社会心理等诸多方面以及不同因素之间复杂的相互作用，其中血管性危险因素也引起广泛的关注，美国纽约哥伦比亚大学Luchsinger等进行的前瞻性研究显示，对于老年人，随着血管危险因素数量的增加，AD发病危险增加[6]。而且越来越多的研究结果显示，血管性危险因素不仅参与AD的发生，还参与了AD的发展，各种血管性危险因素能加重脑组织的变性改变、认知损害。

AD的一大特征性病理改变是老年斑（SP），SP的核心是β淀粉样物质（Aβ），Aβ的生成与许多因素有关，其中高胆固醇是一个重要因素。研究显示血液中胆固醇每增加10 %，脑内Aβ斑块就会增加一倍[7]。研究表明给他汀类药物能使AD患者脑脊液中Aβ的水平显著降低[8]。

胆固醇影响Aβ的可能机制如下，Aβ由淀粉样蛋白前体（APP）经限速酶β拟分泌酶切割而来，而APP经由哪条途径代谢，决定于α拟分泌酶和β拟分泌酶的活性[9]。而α拟和β拟分泌酶的活性会随胆固醇含量的改变而改变，胆固醇增加后，能增加APP的β拟分泌酶代谢途径，从而增加Aβ[10]。胆固醇通过调节α拟分泌酶和β拟分泌酶活性，调节细胞中APP的降解，决定胞内Aβ的含量。

Hcy是一种人体内的含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物。Wilcken等通过流行病学调查最先提出Hcy是血管病的一个独立危险因素，逐渐成为一个热门氨基酸引起广泛关注，90年代人们逐渐发现Hcy与认知功能也密切相关[11]。弗明汉医学研究中心对1092 例（> 76岁） 追踪调查8年Hcy 值， 结果显示Hcy 超出14μmol/ L，患老年性痴呆的危险性增加 1.8倍。英国 OPTIMA 项目研究发现：Hcy水平大于 11.2μmol/L的患者，3年后随访，发现他们大脑颞叶 （包括海马） 快速萎缩。

众多证据表明Hcy是阿尔茨海默病的独立危险因素，通过多种途径和多种方式在 AD的发生发展的多个环节都起着关键的作用，现今证据表明可能通过以下环节参与AD的发生及发展：高Hcy损伤血管内皮，并引发抗凝血和纤溶功能异常，促进血栓形成，造成大脑灌流不足，最后导致以老年斑、神经纤维缠结和淀粉样血管病为特征的神经退行性病变；高HCY增强氧化应激，造成DNA损伤，诱发兴奋性毒性和细胞凋亡程序，并减少组织中维生素的水平，从而降低组织中抗氧化剂的水平[12]，氧化应激的增强及抗氧化水平的降低共同导致神经细胞处于氧化损伤的状态；高Hcy可增加Aβ水平及加强Aβ的神经毒作用[13-14]，并通过tau蛋白过度磷酸化促进神经原纤维缠结 （NFTs） 的形成[15-16]。以上共同作用促进AD的发生及发展。

AD是不可逆的進行性发展的神经退行性变，随社会老龄化的进展，其发病率逐年上升，迄今为止尚无根治办法，所以预防及早期干预尤为重要。基于AD病因的异质性，对目前已知的危险因素进行筛查和干预是非常有必要的，本研究的结果也表明AD组患者较对照组健康患者的TC、LDL-C、Hcy水平增高，差异有统计学意义，表明血脂异常及高同型半胱氨酸血症参与了AD的发生及发展，为预防及早期干预提供了依据。

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