双重血浆置换联合他汀治疗肾病综合征严重高胆固醇血症的疗效

高三酰甘油和高胆固醇血症是肾病综合征(NS)的常见并发症之一[1]。顽固性NS持续高脂血症确切原因尚不清楚，可影响原发病治疗的反应性并危及心血管系统，影响患者长期预后[2-4]。他汀类降脂药对NS合并的严重高脂血症效果并不明显。双重血浆置换(DFPP)通过体外循环清除的方法，单次治疗可极大降低血脂水平，但治疗后血脂水平的反弹明显，频繁DFPP治疗显著增加医疗成本及治疗相关并发症的风险[5，6]。理论上，如将口服他汀类降脂药与DFPP联合应用，前者可通过抑制机体脂蛋白合成，避免DFPP后血脂的迅速反弹，而后者则可迅速降低体内脂蛋白负荷，更好地控制血脂。本文报道一组持续NS状态合并严重高胆固醇血症患者采用口服他汀类药联合单次DFPP后对患者4周内血脂水平的影响，并与单用其中一种治疗的患者进行对比，证实联合治疗能更有效控制患者高胆固醇血症。

对象和方法

研究对象本研究是前瞻性非随机对照试验。患者入选标准为：标准激素或免疫抑制治疗足够疗程无效的NS患者，同时合并高胆固醇血症[总胆固醇(TC)>10 mmol/L]，血清肌酐(SCr)<265.2 μmol/L，既往未接受任何降脂治疗。患者愿意接受DFPP或口服降脂药治疗。接受DFPP的患者从住院患者中筛选，而单纯口服他汀类降脂药患者从门诊随访患者中筛选。门诊患者入选后在原有治疗基础上加用阿托代他汀20 mg/d(他汀组);住院患者入选后在原有治疗基础上，一部分患者接受DFPP治疗一次(DFPP组)，另一部分患者接受DFPP治疗一次,且在治疗前3～4d开始加用阿托代他汀20 mg/d(联合组)。所有患者随访观察4周。

DFPP方案患者及其家属签署知情同意书后即予右侧颈内静脉留置双腔导管作为血管通路，DFPP采用血液净化装置IQ21(Asahi Kasei Kuraray Medical CO.,Ltd,日本)进行，采用MPS07(Bellco s.p.a,意大利，面积0.68m2,最大孔径0.5 μm)作一级滤器，采用EC50W(Asahi Kasei Medical CO.,Ltd,日本，面积2.0m2,孔径0.03 μm)作二级滤器。采用低分子肝素抗凝，使活化凝血时间延长一倍以上。血流量设置为120～150 ml/min,一级滤器血浆分离流量为30～40 ml/min,二级滤器再循环流量为60 ml/min,弃浆速度为5 ml/min。处理血浆达2倍血浆容量时即结束治疗。整个过程中共补充人体白蛋白20～30g。

随访观察指标患者在入组前、入组2周及4周留取标本，DFPP前后留取标本。监测患者血浆蛋白、肾功能指标、血脂水平及尿蛋白变化。

计算公式单次治疗下降百分率(R)=(1-治疗后浓度/治疗前浓度)×100％

统计学方法采用SPSS 16.0软件进行数据分析。结果采用均数±标准差表示。治疗前后比较采用成对样本均数比较的student-t检验，P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为统计学差异显著。

结 果

患者一般情况他汀组入选12例患者，DFPP组入选2例患者，联合组入选8例患者。DFPP组入选2例患者后结果显示一周后血清TC水平反跳明显，因此停止此组再纳入患者。患者平均年龄29.4±11.9岁(14～53岁)，其中男性14例，女性8例，原发病为原发性局灶节段性肾小球硬化(FSGS)14例，足细胞病5例 膜性肾病3例。他汀组12例患者原发病治疗方案如下：雷公藤多苷 1例，雷公藤多苷联合泼尼松 7例，雷公藤多苷联合来氟米特及泼尼松1例，雷公藤多苷联合他克莫司及泼尼松1例，他克莫司联合泼尼松2例。DFPP组2例患者均采用雷公藤多苷联合泼尼松治疗。联合组8例患者治疗方案如下：雷公藤多苷联合泼尼松 6例，他克莫司联合泼尼松 2例。三组患者基础尿蛋白定量、血清白蛋白、血清肌酐及血脂水平无差异(表1)。在DFPP治疗过程中及三组患者随访过程中，未见明显治疗相关并发症。

表1 三组患者治疗前及随访4周时各项指标的变化

单次DFPP对血浆蛋白及脂蛋白的影响DFPP单次治疗对白蛋白及免疫球蛋白G(IgG)无明显影响，而IgA,IgM及纤维蛋白原显著下降(P<0.01)(图1)。各种脂蛋白的下降亦很明显(P<0.01)，TC、三酰甘油(TG)，低密度脂蛋白(LDL)，高密度脂蛋白(HDL),载脂蛋白A1，B及E下降率分别为85.8％±7.2％，80.1％±6.2％，86.9％±11.4％，66.4％±9％，54.1％±6.3％，86.4％±9.4％，70.3％±6.9％(图2)。

随访4周结果三组患者随访4周后尿蛋白定量、SCr、白蛋白水平与治疗前无明显变化(表1)。DFPP组患者随访1周时TC水平为基线值85.9％，两周即已恢复到基线水平，而4周则高于基线值；联合组患者随访两周内TC水平低于基线50％以下，4周时达到基线值70.2％；他汀组患者随访两周及4周TC水平保持在基线81％左右(图3)。随访期间三组患者TG水平较基线值无明显差别(图4)。

图1 单次DFPP对血浆蛋白水平的影响

图2 单次DFPP治疗对血脂蛋白浓度的影响

图3 随访中血总固醇水平变化

图4 随访中血三酰甘油变化

讨 论

体外循环去血脂治疗的方法包括吸附法、肝素诱导沉淀法及膜分离法[7-9]。南京军区南京总医院全军肾脏病研究所已开展全血灌注脂蛋白吸附法(DALI)及基于膜分离法的DFPP。DALI操作相对简便，有报道单次治疗LDL下降率64％～76％[10]。但我们将DALI用于NS严重高胆固醇血症患者治疗数据显示LDL下降率仅34％，TC下降率为31.4％(未发表数据)。我们认为由于这些患者血脂水平过高，会很快导致DALI吸附柱的饱和，因此治疗效率相对较低。而DFPP通过持续双重膜滤过方式进行血脂清除，不存在饱和现象，因此可能更适于NS并发严重高脂血症的患者。本文结果也显示，单次DFPP治疗后TC，TG及LDL下降率均>80％，远高于文献报道采用其他方法的结果。此外，DFPP对NS患者另一个可能的好处在于改善其血液高凝状态，因为本研究观察到单次治疗后纤维蛋白原下降率约50％。

Muso等[11]已报道去血脂治疗对NS的治疗，其治疗作用可能在于两个方面，一是有效降低血脂水平，避免高脂血症相关的不良影响，二是通过清除作用，包括血脂清除或其他致病因子的清除，改善患者对原发病治疗的反应性，促进其NS的缓解或部分缓解[12]。Hattori等[13]报道采用血脂吸附(DSA)法治疗激素抵抗的NS儿童9周(1～2次/周)，5例患者获得完全缓解，2例患者部分缓解，4例患者仍对治疗无反应。另一组对照研究显示，对于激素抵抗的微小病变或FSGS患儿，DSA+激素治疗获得的完全及部分缓解率分别为47％及24％，而继续激素治疗组分别为20％及10％[14]。而本研究主要目的则是探讨NS患者严重高脂血症的控制。

虽然DFPP可迅速降低血脂水平，但治疗后的反跳现象亦很突出。本文两例单纯采用DFPP治疗的患者1周后血胆固醇水平即已回升至治疗前的85.9％，2周即回升至治疗前水平。因此文献报道采用血液净化去血脂治疗应多次治疗，一般1～2次/周才能达到较好的控制效果。鉴于此类方法的复杂性及有创性，多次治疗可能带来的不良反应及经济成本，临床实际应用此类方法并不多。亦有不少文献报道使用他汀类降脂药来控制NS患者的高脂血症[15]。这类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)LDH受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低[16]。但对于NS的严重高脂血症而言，他汀类药物并不能达到较理想的血脂控制，一般报道血脂下降近30％[17,18]，而本文观察严重高脂血症(TC 15.4±5.1 mmol/L)患者治疗4周仅下降19％。 因此临床NS患者严重高脂血症使用他汀类药物降脂治疗效果并不理想。

虽然DFPP及他汀类药物单独使用效果都不理想，但两者联合使用则可能发挥较好效果。DFPP可迅速降低血脂水平，降低体内脂质负荷，而他汀类药物则通过抑制体内胆固醇生成、增加体内清除来延缓DFPP后的血脂水平迅速反跳，从而达到理想控制患者血脂水平的目的。本文的初步结果证实了这一点。DFPP单次治疗联合他汀药物，2周内血脂保持低于基线50％的水平，4周时仍低于单用他汀药物组患者水平。这一结果提示，联合他汀类药物后，采用DFPP治疗频次似可降为1次/2周。本文在随访4周的时间内，虽然观察到联合组有效降低血脂，但并未观察到改善原发病治疗反应性的好处，所有患者NS状态仍未缓解，与上文提到的文献报道结果不同，这可能与随访时间较短或与仅行一次DFPP有关，今后还需进一步研究DFPP频次1次/2周联合他汀药物对NS的治疗作用。

本文不足之处在于本研究为小样本非随机对照研究，随访时间较短，重点在于观察血脂水平的变化，显示了在降低血脂方面联合治疗的优势，至于是否能改善患者长期预后，尚需进一步研究。

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