脓毒症患者血清肌钙蛋白I和B型脑钠肽与预后的相关性分析

王静，米玉红，林运，聂斌，张琳琳，梁颖

脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征，治疗不及时可导致多脏器功能衰竭甚至死亡。近年来，脓毒症患者的心肌损伤情况日益受到关注。据统计，脓毒症心肌损伤的发生率达40%，如出现脓毒性休克则病死率明显上升，高达50%～70%[1]。而血清肌钙蛋白I（cTnI）为心肌损伤的特异性标记物，B型脑钠肽（BNP）可反映患者早期心功能受损的情况。本研究将就脓毒症患者cTnI和BNP水平进行分析，探讨cTnI和BNP水平与预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2010年1月～2012年9月北京安贞医院符合脓毒症诊断的患者48例作为脓毒症组，原发病分布：慢性阻塞性肺疾病合并感染18例，重症肺炎8例，腹腔感染15例，肾结石并泌尿系感染1例，妇科手术后败血症1例，其他5例。同期纳入非脓毒症感染性疾病患者52例作为对照组，原发病：慢性阻塞型肺疾病合并感染 23例，肺炎14例，肺部感染15例。脓毒血症诊断标准[1]：已明确或疑似的感染，并伴有下列某些征象：包括①一般指标：发热（中心体温＞38.3°C），低体温（中心体温＜36.0°C），心率＞90次/min，气促（＞30次/分），意识改变，明显水肿或液体正平衡（＞20 ml/kg，持续24 h以上），高糖血症（血糖＞7.7 mmol/L）而无糖尿病史；②炎症反应参数：白细胞增多（＞12×109/L）或减少（＜4×109/L）或白细胞计数虽正常但不成熟的白细胞＞10%，血浆C反应蛋白升高，前降钙素升高；③血流动力学参数：低血压（收缩压＜90 mmHg，平均动脉压＜70 mmHg，或成人收缩压下降＞40 mmHg），混合静脉血氧饱和度＞70%，心排指数＞3.5L/（min.m2）；④器官功能障碍：低氧血症（PaO2/FiO2＜300 mmHg）；急性少尿[尿量＜0.5 mL/（kg.h）]，肌酐（Cr）增加＞5 mg/L，凝血异常[国际标准化比率（INR）＞1.5或活化部分凝血激酶时间（APTT）＞60 s]，腹胀，血小板减少症（＜100×109），高胆红素血症（总胆红素＞40 mg/L），高乳酸血症（＞3 mmol/L）毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑。排除标准：①心脏手术后，包括冠状动脉旁路移植术、瓣膜置换术、先天性心脏病外科手术；②心肺复苏术后；③急性冠脉综合征；④严重肾功能不全。

1.2 研究方法 脓毒症组和对照组患者均在治疗前后采用双位点酶免疫法检测cTnI，采用免疫荧光法检测BNP，将脓毒症组分为cTnI和（或）BNP升高亚组（组1）与cTnI和BNP正常亚组（组2）；对照组分为cTnI或BNP升高亚组（组3）与cTnI和BNP正常亚组（组4）。预后不良指标为院内和出院30 d内死亡及急性生理功能和慢性健康状况评分系统（APACHEⅡ）≥20分；APACHEⅡ评分是根据患者的一些主要症状、体征和生理参数等加权或赋值，从而量化评价危重疾病的严重程度，分值越高，病情越重，死亡危险性越大；次要观察指标包括平均动脉压、氧合指数、机械通气时间、Glasgow评分、白细胞计数、红细胞压积等。

1.3 统计学分析 统计学分析采用SPSS16.0软件，正态分布计量资料以均数±标准差表示，分析采用t检验，计数资料采用频数（率）表示，采用χ2检验。cTnI、BNP水平和APACHII评分与预后的评估采用Cox回归分析。脓毒症组与非脓毒症组中cTnI和（或）BNP升高亚组与cTnI和（或）BNP正常亚组的生存结局采用生存分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本资料 所纳入的48例脓毒症患者中，男性32例，女性16例，平均年龄（72.6±6.3）岁，住院及随访期间死亡9例，死亡率为18.75%（9/48）；非脓毒症组患者52例，其中男性27例，女性25例，平均年龄（68.2±5.8）岁，住院期间及随访期间死亡6例，死亡率为11.54%（6/52），见表1。

2.2 两组cTnI和BNP水平比较 脓毒症组存在cTnI/BNP升高的比例更高（47.92% vs. 28.84%），同时cTnI和BNP的平均值也更高（表2）。

2.3 影响脓毒症组患者生存时间的因素分析COX比例风险模型显示APACHEⅡ评分、cTnI/BNP升高与患者积累生存率有明显相关性（P＜0.05），而且cTnI/BNP水平增高与APACHEⅡ评分≥20分有显著相关性（r=0.45，表3）。

2.4 累积生存时间比较 第1组删失病例为4例，其中出院后失访2例，院外交通意外死亡1例，急性心肌梗死合并心源性休克1例；第2组删失病例1例，为外地患者失访；第3组删失病例2例，其中失访1例，因膀胱肿瘤广泛转移死亡1例；第4组删失病例2例，均为出院后失访。第1组和第2组30d累积存活率分别为34.8%和64.0%，平均生存时间为16.71 d（12.46 d～20.97 d）和26.12 d（23.27 d～28.96 d）；第3组和第4组30 d累积存活率分别为80.4%和91.9%，平均生存时间为28.23 d（26.19 d～30.27 d）和29.43d（28.72 d～30.15 d，图1）。

3 讨论

脓毒症是以感染导致全身炎症反应和器官功能损害为特征的复杂临床综合征，亦是临床患者主要死因，脓毒性休克的发生率和病死率分别为30%～50%和50%～65%[3]，脓毒症常可导致多器官功能衰竭，而其中又以心脏功能障碍最常见。

近年来研究发现，心肌生化标志物水平升高不仅反映缺血性心肌损伤情况，而且还可预示脓毒症等非心源性疾病的心肌损伤[4]。本研究通过建立Cox模型进行多元回归分析，消除各研究因素间的相互混杂，客观地反映了与疾病预后相关的因素，显示cTnI、BNP水平升高均是脓毒症患者预后不良的相关因素。

表1 患者临床资料分析（±s，n%）

表1 患者临床资料分析（±s，n%）

项目 对照组（n=52） 脓毒症组（n=48） P值年龄（岁） 68.2±5.83 72.62±6.36 0.324男性（n，%） 27（51.92） 32（66.67） 0.158平均动脉压（mmHg） 66.57±15.68 68.9±14.73 0.287 APACHEⅡ评分 20.89±15.68 22.76±13.46 0.725 Glassgow评分 13.78±18.65 12.64±17.34 0.524白细胞计数（×109/L） 13.26±8.97 15.23±7.56 0.603红细胞压积（%） 27.38±5.76 29.45±6.90 0.523 Na+（mmol/L） 133.557±8.36 136.7±8.47 0.079 K+（mmol/L） 3.92±0.94 3.80±0.88 0.568

表2 两组 cTnI和BNP水平比较（±s）

表2 两组 cTnI和BNP水平比较（±s）

比较项目 对照组（n=52） 脓毒症组（n=48） P值cTnI/（μg/L） 0.035±0.017 0.076±0.028 0.046 BNP/（ng/L） 264.8±42.73 788.1±35.69 0.037

表3 影响脓毒症生存时间的Cox回归分析结果

脓毒症诱导的心功能障碍不仅包括心脏收缩功能、心排量以及射血分数明显降低；同时还包括左心室舒张功能受损以及心脏对液体复苏及儿茶酚胺刺激反应降低[5]。对于脓毒症诱导的心力衰竭，早期诊断和早期治疗是降低死亡率的关键。但目前，心力衰竭的早期诊断主要基于患者的症状和体征，对于无心力衰竭早期征象或症状的患者尚缺乏可靠的定性或定量的判断方法。大量实验表明，潜在的危险因素或早期心脏的异常可能体现在细胞、分子水平上的功能异常和形态结构变化[6,7]。因此加强脓毒症心肌损伤的客观指标研究具有十分重要的临床意义。

图1 不同组别的累积生存曲线（1、2、3、4均代表组别）

cTnI是目前诊断心肌损伤的标志物。BNP是心室容量扩张和压力超负荷时主要由左心室分泌的心脏神经内分泌激素，当压力和容量负荷加重，心室舒张末期压力和容量增高，心室肌细胞的牵张力增加，刺激BNP的信使核糖核酸爆发式转录、合成及分泌BNP入血液[8]，可反映患者早期心功能受损的情况。本研究结果显示，脓毒症患者伴cTnI、BNP水平增高时患者死亡率更高。目前普遍认为，脓毒症时BNP升高可能与早期液体复苏有关，严重脓毒症患者由于在6 h内有大量的液体注入，可造成心室张力增加，导致BNP的生成增多。本研究选取患者入院24 h内的cTnI和BNP水平作为研究对象，排除了早期液体复苏对研究结果的干扰，对于脓毒症患者早期心功能受损情况进行评估更具说服力。结果显示，脓毒症组中cTnI及BNP仍明显高于对照组，表明脓毒症患者早期存在心肌损伤[9]。

有研究认为左室面积变化分数＜0.5的患者与左室面积变化分数＞0.5的患者相比[10,11]，BNP水平明显增高。部分学者认为BNP可以作为评价脓毒症心功能不全及预测脓毒症死亡的可靠指标，在无冠心病史的脓毒症患者中，血BNP的水平与心功能不全的程度相关，血BNP水平越高预示脓毒症患者预后越差，这一结论与本研究结果一致。还有研究表明脓毒症休克时血浆BNP浓度升高与心脏收缩性功能密切相关[11]，BNP升高与LVEF值的降低相关，且随LVEF值的改善而降低；而且BNP可预测脓毒症患者的病死率，在病程第5天的BNP浓度值121 pg/m1可以作为生存的分界值，其灵敏度为76%，特异性为53%[12]。亦有报道显示，无明显的心脏疾病史的脓毒症患者BNP水平也会明显升高，对脓毒症性休克患者的预后有一定预测价值[13]。

由于科室专业所限，本研究连续选取的对照组（即非脓毒症组患者），多数为呼吸系统感染的患者，且未对患者心脏功能等相关指标进行研究，病例数偏少，因此该研究结果是否具有普适性仍有待进一步深入研究。

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