急诊脑梗死患者发病与期前感染的关系研究

张玉梅，郑亚安，郭治国，马青变

脑梗死的发生机制非常复杂，危险因素较多。已明确的有短暂性脑缺血发作(TIA)、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、心脑血管疾病的家族史、男性和老年等，但仅用这些长期存在的慢性危险因素尚无法对其急性起病做出恰当解释。其发病的突发形式可以由动脉狭窄渐进发展所致，更可能因某种促发因素致使动脉内血栓形成。急诊的临床工作中发现有一些因素可能为脑梗死的诱因，期前感染为可能因素之一。本研究对急诊首发脑梗死患者的期前感染情况进行了调查分析，以探讨期前感染与脑梗死发病的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 脑梗死组 共纳入2 253例患者，男1 347例，女906例，年龄16～96岁，平均年龄为(65±13)岁。纳入时间：2010年1月1日—2012年12月31日。纳入条件：(1)发病至急诊时间在24 h以内的首次发病脑梗死患者；(2)经CT或MRI证实有与神经缺损相应的新鲜梗死灶或水肿区[1-3]。排除标准：(1)既往脑梗死史；(2)本次不能确诊为脑梗死；(3)本次合并颅内血肿、脑外伤、混合性脑卒中、腔隙性脑梗死、充血性心力衰竭、肾功能衰竭、恶性肿瘤、非感染性心内膜炎和近6个月内有心肌梗死史。所有患者均来源于北京大学第三医院急诊科连续就诊者。

1.1.2 高血压组 共纳入4 348例患者，男1 711例，女2 637例，年龄17～100岁，平均年龄为(57±15)岁。为同期急诊高血压患者。入选条件：经急诊首要诊断为高血压的患者[4]。排除标准同脑梗死组，并同时排除初发脑梗死。

1.2 感染诊断标准 (1)感染的一般症状，如寒战、发热、乏力等；(2)发热：体温≥37.5 ℃；(3)感染的局部症状：如鼻塞、流涕、咽痛、咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻、尿频、尿痛、尿急、牙龈肿痛等；(4)曾在一级以上医院确诊为感染。凡具备以上前三项或(2)+(4)项的患者诊断为感染。

1.3 感染情况 记录所有研究对象的感染发病日期、感染的部位、感染的临床病原体分析等。依照感染至脑梗死的时间长短分为四个亚组：1～3 d、4～7 d、8～14 d及15～28 d。以脑梗死的发病日期为第0日，以感染的发病日期为感染日期。脑梗死发病的前1 d感染起病，记录为脑梗死前1 d感染；脑梗死发病的前2 d感染起病，记录为脑梗死前2 d感染；以此类推。

1.4 研究内容 一般情况包括性别、年龄、脑梗死发病的日期，既往危险因素包括高血压、糖尿病、冠心病、TIA史、高脂血症、吸烟、饮酒、脑卒中家族史。急性脑梗死组记录前4周内的感染史，并根据感染情况做出临床诊断。高血压组也记录前4周内感染情况。吸烟指平均每日吸1支或1支以上，持续3个月以上。饮酒指平均每周至少1次，白酒每次至少50 ml以上，时间3个月以上。高血压诊断依据《2004年中国高血压防治指南》标准[4]。冠心病为临床诊断，主要依据症状、心电图、冠状动脉CT或介入性冠状动脉造影进行诊断。高脂血症诊断依据《中华心血管病杂志》编辑委员会血脂异常防治对策专题组制定的标准[5]。

1.5 统计学方法 采用SPSS 10.0统计软件进行数据分析。组间比较采用两独立样本t检验和χ2检验，所有分析均计算优势比(OR值)和95%CI。对期前感染和除高血压之外的危险因素进行脑梗死发病的非条件Logistic回归分析，赋值方法：有或患病为1，无或未患病为0。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脑梗死组和高血压组间卒中危险因素比较 脑梗死组男性患者多，年龄大，合并其他危险因素(高脂血症、糖尿病、吸烟、脑卒中或心梗家族史、TIA史)多，与高血压组相比差异均有统计学意义(P<0.05)，而饮酒、合并冠心病的发生率两组差异无统计学意义(P>0.05)。脑梗死组发病前1～28 d感染的患者比例高于高血压组，差异有统计学意义(P<0.001，见表1)。

2.2 发病前有无感染的脑梗死患者基本情况及危险因素比较 与发病前无感染的脑梗死患者相比，发病前有感染的脑梗死患者年龄、糖尿病、脑卒中或心梗家族史、合并冠心病、TIA史差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表1 脑梗死组与高血压组的基本情况及脑梗死危险因素比较

Table1 Comparison of baseline characteristics and risk factors between cerebral infarction group and hypertension group

脑梗死组(n=2253)高血压组(n=4348)检验统计量值P值男〔n(%)〕1347(598)1711(394)249243 <0001年龄(岁)65±1357±1522884∗<0001高血压〔n(%)〕1391(617)4348(1000)1910046 <0001高脂血症〔n(%)〕1106(491)1798(414)36062 <0001糖尿病〔n(%)〕690(306)1213(279)5382 0043吸烟〔n(%)〕471(209)786(181)7700 0016脑卒中或心梗家族史〔n(%)〕272(121)380 (87)15522 0003冠心病〔n(%)〕403(179)759(175)0190 0795短暂性脑缺血发作史〔n(%)〕751(333)1182(272)27091 <0001饮酒〔n(%)〕249(111)471(108)0073 0918发病前1～28d感染〔n(%)〕441(196)437(101)116713 0000

注：*为t值，余检验统计量值为χ2值

表2 发病前有无感染的脑梗死患者基本情况及脑梗死危险因素比较

Table2 Comparison of baseline characteristics and risk factors between cerebral infarction group with preceding infection and without preceding infection

脑梗死感染组(n=441)脑梗死无感染组(n=1812)检验统计量值P值男〔n(%)〕264(599)1083(598)3643 0164年龄(岁)67±1365±123479∗<0001高血压〔n(%)〕277(628)1114(615)0267 0716高脂血症〔n(%)〕232(526)874(482)2715 0203糖尿病〔n(%)〕159(361)531(293)7606 0014吸烟〔n(%)〕91(206)380(210)0024 0964脑卒中或心梗家族史〔n(%)〕72(163)200(110)9347 0007冠心病〔n(%)〕102(231)301(166)10258 0005短暂性脑缺血发作史〔n(%)〕191(433)560(309)24563 <0001饮酒〔n(%)〕50(113)199(110)0046 0934

注：*为t值，余检验统计量值为χ2值

2.3 两组卒中危险因素的Logistic回归分析 将脑梗死和高血压两组的所有的6 601例患者合并在一起，将期前感染与除高血压之外的危险因素进行脑梗死发病的非条件Logistic回归分析。结果显示，TIA史、近期感染、冠心病、糖尿病、卒中或心梗家族史是急性脑梗死的独立危险因素，见表3。若将7 d内的期前感染与上述其他因素一起做条件Logistic回归分析发现，7 d内的期前感染OR值为6.589，95%CI为(3.754，24.257)。

表3 两组患者卒中危险因素的非条件Logistic回归分析

Table3 Logistic regression analysis of risk factors in all patients with cerebral infection or hypertention

β值SEWaldχ2值OR值95%CIP值高脂血症0658083613591023(0568，1351)0297糖尿病2616030262291917(1259，3294)0027吸烟0908083616340879(0597，1571)0198脑卒中或心梗家族史0968093511641329(1032，3153)0042冠心病12360182114532312(1357，5421)0009短暂性脑缺血发作史19460331212872941(1698，9356)0004饮酒0759088109841039(0781，2397)0312发病前1～28d感染23540227163582735(1611，5423)0004常数598813253629800010000

2.4 期前感染与脑梗死发病的时间关系 将感染至脑梗死的时间分为 1～3 d、4～7 d、8～14 d及15～28 d 4个时段进一步分析发现，脑梗死组期前3 d内、4～7 d内感染率分别为10.8%、2.5%，高于高血压组，差异有统计学意义(P<0.01，见表4)。脑梗死组病前7 d内感染例数占病前28 d内感染例数的67.8%(299/441)，病前3 d内感染例数占病前7 d内感染例数的81.3%(243/299)；而高血压组上述两值分别为26.1%(114/437)和44.7%(51/114)；两组比较差异有统计学意义(χ2值分别为153.308和53.707，OR值分别为2.599和1.817，P<0.001)。脑梗死组期前7 d内感染率为13.3%(299/2 253)，高于高血压组的2.6%(114/4 348)，差异有统计学意义(χ2=304.496，P<0.001)。

表4 脑梗死组与高血压组两组的发病前感染时段比较〔n(%)〕

Table4 Comparison of onset time of preceding infection between cerebral infarction group and hypertensive group

组别例数发病前1～3d感染发病前4～7d感染发病前8～14d感染发病前15～28d感染脑梗死组2253243(108)56(25) 54(24) 88(39) 高血压组4348 51(12) 63(14)121(28)202(46)OR值 9195171508610841χ2值322239900908571934P值<0001000804360316

2.5 感染部位、病原微生物与脑梗死发病的关系 脑梗死组与高血压组期前28 d内依照感染的部位进行对比分析发现，脑梗死组发病前呼吸道感染、胃肠道感染或牙龈感染与高血压组差异均有统计学意义(P<0.01，见表5)。依照感染的病原微生物进行对比发现，脑梗死组发病前细菌感染、病毒感染与高血压组差异均有统计学意义(P<0.01，见表6)。

表5 脑梗死组与高血压组的发病前感染部位比较〔n(%)〕

Table5 Comparison of location of preceding infection between cerebral infarction group and hypertensive group

组别例数呼吸道胃肠道泌尿道牙龈其他脑梗死组2253233(103)98(43)30(13)64(28)16(07)高血压组4348251(58)71(16)39(09)59(14)17(04)OR值 1791 26641485 2093 1816χ2值 45959 43909 2710178653039P值<0001<00010204 0003 0153

表6 脑梗死组与高血压组的发病前感染病原微生物比较〔n(%)〕

Table6 Comparison of pathogenic microorganism of preceding infection between cerebral infarction group and hypertensive group

组别例数发病前细菌感染发病前病毒感染发病前混合感染或不易区分、原因不明脑梗死组2253220(98)95(42)126(56)高血压组4348218(50)94(22)125(29)OR值 1948 1950 1945χ2值 54070 22527 29964 P值<0001<0001<0001

3 讨论

急性脑梗死有多重危险因素，例如高血压、冠心病、TIA史、糖尿病等。但这些危险因素都是长期存在，并处于相对稳定状态。然而脑梗死发病却绝大多数是突然的，而且与患者存在的脑梗死危险因素的程度及时程长短无关。因此，急性脑梗死发病可能存在其他触发因素。

在急诊的临床工作中，经常发现急性脑梗死的患者发病前有感染发生。国外两个研究资料显示脑梗死患者病前4周内的感染率为35.2%[6]、24.4%[1]，均高于高血压组。杜秦川等[7]报道，病前4周内的感染率为16.2%,刘芳龄等[8]在总结118例脑血管病尸检的临床与病理资料时发现起病前1周有感染者占19.67%。

在急诊收治的急性脑梗死患者中，探讨期前感染与脑梗死发病的报道，特别是大样本量的报道尚未见到。本研究发现，急诊首次急性脑梗死患者发病前4周的感染发生率为19.6%，而且感染主要发生在病前1周内。病前1周内感染率为13.3%，占4周内感染患者的67.8%。大部分患者在急诊时还存有感染的症状和体征，这支持了感染和急性脑梗死的关系。感染发生在发病前、发病时，表明感染仍在发挥着诱发和加重的作用。提示感染，特别是感染早期使急性脑梗死的发病危险临时性地增加，感染可能是部分急性脑梗死发病的诱发因素，即“扳机”。

感染如何启动急性脑梗死的机制目前尚不清楚，但感染诱发凝血和血栓形成是肯定的。感染和炎性可引起全身许多方面的反应，包括血小板聚集、凝血和纤溶、血管内皮功能、血管平滑肌细胞的痉挛、粥样硬化斑块的稳定性及破裂倾向、脂质代谢等[9-10]。近年研究显示[10-12]：(1)感染使血浆肿瘤坏死因子、白介素1、白介素8、纤维蛋白原、D-二聚体等前凝血因子增加，凝血活性上调，从而激发起血栓形成的倾向。(2)感染还直接损伤内皮细胞，造成由内皮细胞分泌的纤溶酶原激活物、活性蛋白等内源性溶栓因子活性降低，纤溶酶原激活物抑制物活性增强。(3)感染可导致血清清蛋白浓度降低，白细胞数目增加并释放炎性因子。(4)感染可促使动脉粥样硬化斑块破裂，血液中有形成分增加。(5)感染后血液炎性细胞活素增加，可明显抑制一氧化氮、前列腺素等舒血管因子的活性。(6)期前感染的急性脑梗死患者血中的循环免疫复合物升高，感染性抗原诱导产生的抗体，特别是自身抗体及其形成的复合物在急性脑梗死的发病中也起着相当的作用。所以，感染早期机体处于凝血活跃状态，容易在动脉粥样硬化或内皮细胞损伤的部位形成血栓，从而启动急性脑梗死的病理链。缺血性卒中、感染、促凝血三者存在有内在的联系，但其具体机制还没被完全揭示出来。

确认感染是急性脑梗死的诱发因素具有十分重要的临床意义，以往针对住院急性脑梗死患者的国内外研究[1，6-10]，以及本研究针对急诊收治的急性脑梗死患者的研究均揭示急性脑梗死患者的期前感染率高于非急性脑梗死组患者，特别是期前一周感染的患者比例更高。另外，部分研究还同时发现期前感染后发生急性脑梗死的患者同时具有更多、更强的启动凝血、血小板聚集、斑块破裂的证据[1，6，12]，这些证据在相当程度上表明感染是急性脑梗死的重要原因之一。从急性脑梗死发病的时序上讲，感染是重要的诱因；从临床实践上讲，对于有卒中危险因素的患者，特别是高危患者，及时、积极地控制感染，遏制和减轻全身炎性反应和损伤，对有效降低急性脑梗死的发病率，推迟发病，削弱发病的程度或减少梗死的范围有着积极的临床意义。因此对于有卒中危险因素的患者，除了对传统危险因素进行防治外，还应将感染作为急性脑梗死的一种可治疗、可预防的因素而纳入到脑梗死预防中去。同时也提醒包括急诊科医生在内的相关专业医生，对卒中高危患者，应积极控制存在的感染。

本组资料还提示急性脑梗死患者期前感染以呼吸道、消化道和牙龈感染多见，且以细菌性感染为主，与文献报道一致[3，10]。本研究还表明期前感染中，呼吸道、消化道和牙龈感染无论是病毒感染还是细菌感染均增加急性脑梗死的危险性。

在选取高血压组方面，本研究选取了同时期来急诊就诊的高血压患者。由于急性脑梗死患者和高血压急诊患者来自于同一医疗机构，其患者选择偏移大大减少；急性脑梗死就诊与高血压急诊就诊均具备紧急就诊的特性，症状上有相似之处，临床上也常作为相互的鉴别诊断，具备临床上相当的相似性；高血压本身已经被公认为急性脑梗死的危险因素，而且是相对来说与急性感染关系较少的的因素；用高血压患者作对照，有可能使两组的区别显示出来。TIA、冠心病则与急性脑梗死发病更为密切[12]；而糖尿病既有易发感染的倾向，又是急性脑梗死的危险因素；故TIA、冠心病和糖尿病患者作为高血压组，混淆、同质的因素过多，相对来说不易使两组显示出区别来。高脂血症虽也与感染关系相对较少，但其一般不去急诊就诊，失去了急诊就诊的紧急就诊特性，可比性较差。

综上所述，本研究表明在急诊的急性脑梗死患者中，发病前1周的感染发生率高于急诊高血压患者，特别是发病前3 d内，主要是呼吸道、消化道感染，提示感染是急性脑梗死的诱因。对合并卒中危险因素的患者，特别是高危患者应积极预防和控制感染。

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